A. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA
LATIXA
B. COMPOSICIÓN CUALITATIVA- CUANTITATIVA
| LATIXA 500 mg Comprimidos de Liberación Prolongada Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Ranolazina 500 mg Excipientes c.s.p. | LATIXA 1000 mg Comprimidos de Liberación Prolongada Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Ranolazina 1000 mg Excipientes c.s.p. |
Excipientes: Celulosa microcristalina, copolímero ácido metacrílico acrilato de etilo, hipromelosa, estearato de magnesio, hidróxido de sodio, agua purificada. Para el comprimido de 500 mg el recubrimiento es Opadry II anaranjado 85 F93265, mientras que para el comprimido de 1000 mg el recubrimiento es Opadry II amarillo 33G92144, el cual contiene lactosa monohidrato.
C. INFORMACIÓN CLÍNICA
C.1 Indicaciones terapéuticas
LATIXA está indicado para el tratamiento de la angina crónica.
LATIXA puede usarse con betabloqueantes, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, tratamiento antiagregante plaquetario, tratamiento hipolipemiante, inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de la angiotensina.
C.2 Dosis y vía de administración
Iniciar el tratamiento de LATIXA con 500 mg dos veces al día e incrementar a 1000 mg dos veces al día, según sea necesario, en función de los síntomas clínicos. LATIXA puede tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos de LATIXA deben tragarse enteros; sin triturarlos, romperlos ni masticarlos.
La dosis diaria máxima recomendada de LATIXA es 1000 mg dos veces al día.
Si se omite una dosis de LATIXA, tomar la dosis prescrita en el siguiente momento programado; no duplicar la siguiente dosis.
Modificación de la dosis
Puede ser necesario realizar ajustes de la dosis cuando se toma LATIXA en combinación con otros fármacos en concreto [Ver sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas]. Limitar la dosis máxima de LATIXA a 500 mg dos veces al día en pacientes en tratamiento con inhibidores moderados del CYP3A como diltiazem, verapamilo y eritromicina. Está contraindicado el uso de LATIXA con inhibidores potentes del CYP3A [Ver sección c.3. Contraindicaciones]. El uso de inhibidores de la P-gp, como ciclosporina, puede aumentar la exposición a LATIXA. Ajustar la dosis de LATIXA en función de la respuesta clínica [Ver sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
Vía de administración: Oral
C.3 Contraindicaciones
LATIXA está contraindicado en pacientes:
- Con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Que toman inhibidores potentes del CYP3A [Ver sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
- Que toman inductores del CYP3A [Ver sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
- con cirrosis hepática [Ver c.7 Uso en Poblaciones Específicas]
C.4 Advertencias y precauciones
Prolongación del intervalo QT
La ranolazina bloquea IKr y prolonga el intervalo QT de forma relacionada con la dosis.
La experiencia clínica en una población con síndrome coronario agudo no mostró un incremento del riesgo de proarritmia ni de muerte súbita. No obstante, hay pocos datos disponibles sobre el uso de dosis altas (> 1000 mg dos veces al día) o exposiciones prolongadas, otros fármacos que prolongan el intervalo QT, variantes del canal de potasio que prolongan el intervalo QT, en pacientes con antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado (o congénito), o en pacientes con prolongación del intervalo QT adquirida.
Insuficiencia renal
Se ha observado insuficiencia renal aguda en algunos pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 ml/min) durante el tratamiento con LATIXA. En caso de desarrollo de insuficiencia renal aguda (p.ej., incremento notable en la creatinina sérica asociado a un incremento en el nitrógeno ureico en sangre [BUN]), suspender el tratamiento con LATIXA y tratar debidamente [Ver c.7 Uso en Poblaciones Específicas].
Monitorizar la función renal tras el inicio del tratamiento y de forma periódica en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (CrCl < 60 ml/min) para detectar incrementos en la creatinina sérica acompañados de un incremento en el BUN.
C.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de farmacéuticas
Efectos de otros medicamentos sobre la ranolazina
Inhibidores potentes de CYP3A:
No usar LATIXA con inhibidores potentes de CYP3A, incluidos ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir, y saquinavir [Ver c.3. Contraindicaciones].
Inhibidores moderados de CYP3A
Limitar la dosis de LATIXA a 500 mg dos veces al día en pacientes que tomen inhibidores moderados de CYP3A, incluidos diltiazem, verapamilo, eritromicina, fluconazol, y zumo de pomelo o productos que contengan zumo de pomelo [Ver c.2. Dosis y vía de administración]
Inhibidores de gp-P
El uso concomitante de LATIXA e inhibidores de P-gp, como la ciclosporina, puede producir incrementos en las concentraciones de ranolazina. Ajustar la dosis de LATIXA en función de la respuesta clínica en pacientes en tratamiento concomitantemente con inhibidores predominantes de P-gp como la ciclosporina [Ver c.2. Dosis y vía de administración]
Inductores de CYP3A
No usar LATIXA con inductores de CYP3A, como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y la hierba de San Juan [Ver c.3. Contraindicaciones].
Efectos de la Ranolazina sobre otros medicamentos
Fármacos metabolizados por CYP3A
Limitar la dosis de simvastatina en pacientes que tomen cualquier dosis de LATIXA a 20 mg una vez al día, cuando se administra ranolazina de forma concomitante. Puede ser necesario realizar ajustes de la dosis de otros sustratos sensibles del CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina) y sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico reducido (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), ya que LATIXA puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.
Fármacos transportados por P-gp
El uso concomitante de ranolazina y digoxina da lugar a un aumento en la exposición a digoxina. Es posible que sea necesario ajustar la dosis de digoxina.
Fármacos metabolizados por CYP2D6
La exposición a sustratos de CYP2D6, como los antidepresivos tricíclicos y los antipsicóticos, puede incrementarse durante la administración concomitante con LATIXA, y es posible que sea necesario administrar dosis más bajas de estos fármacos.
Fármacos transportados por OCT2
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el uso concomitante de LATIXA 1000 mg dos veces al día y metformina da lugar a un incremento de la metformina en los niveles plasmáticos. Cuando LATIXA 1000 mg dos veces al día se administra de forma concomitante con metformina, la dosis de metformina no debe superar los 1700 mg/día. Monitorizar los niveles de glucemia y los riesgos asociados con exposiciones elevadas de metformina.
La exposición de metformina no se incrementó de forma significativa cuando se administró con LATIXA 500 mg dos veces al día.
C.6 Administración durante el embarazo, lactancia y Fertilidad
Embarazo
Resumen de riesgos
No hay datos disponibles sobre el uso de LATIXA en mujeres embarazadas que permitan informar sobre los riesgos asociados al fármaco. Los estudios en ratas y conejos no mostraron signos de daño fetal en exposiciones 4 veces mayores a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) (Ver Datos).
En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento graves y de aborto en embarazos reconocidos clínicamente es del 2 %- 4 % y del 15 %- 20 %, respectivamente.
Datos
Datos sobre estudios en animales
Se han realizado estudios de toxicidad embriofetal en ratas y conejos administrando ranolazina por vía oral durante la organogenia. En ratas, se observó una reducción del peso fetal y una reducción de la osificación en dosis (correspondientes a 4 veces el AUC de la DMRH) que provocaron pérdidas de peso maternas. No se observaron efectos adversos fetales en ninguna de las especies expuestas (AUC) a ranolazina con exposiciones (AUC) iguales a la DMRH.
Lactancia
Resumen de riesgos
No existen datos sobre la presencia de ranolazina en la leche humana, los efectos en el lactante ni sobre los efectos en la producción de leche. No obstante, la ranolazina está presente en la leche de ratas [Ver c.6. Administración durante el embarazo, lactancia y Fertilidad]. Deben tenerse en cuenta los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud, junto con la necesidad clínica de la madre de recibir LATIXA, así como cualquier posible efecto adverso en el lactante producido por LATIXA o por la enfermedad subyacente de la madre.
En ratas hembras adultas se administró ranolazina por vía oral desde el día 6 de gestación hasta el día 20 después del parto. No se observaron efectos adversos en el desarrollo de la cría, la conducta o los parámetros de reproducción con un nivel de dosis materno de 60 mg/kg/día (igual a la DMRH en función del AUC). Con dosis tóxicas para la madre, las crías hembras y machos mostraron un incremento de la mortalidad y una reducción del peso corporal, y las crías hembras mostraron un incremento de la actividad motora. Las crías estuvieron potencialmente expuestas a cantidades bajas de ranolazina a través de la leche materna.
C.7 Uso en Poblaciones Específicas
Población pediátrica
No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.
Pacientes de edad avanzada
De los pacientes con angina crónica tratados con LATIXA en estudios controlados, 496 (48%) tenían ≥ 65 años de edad, y 114 (11%) tenían ≥ 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre los pacientes de mayor y menor edad. No se observaron diferencias en la seguridad en los pacientes de ≥ 65 años en comparación con los pacientes más jóvenes, pero los pacientes de ≥ 75 años tratados con LATIXA, en comparación con placebo, presentaron una incidencia más elevada de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y suspensiones del tratamiento debido a acontecimientos adversos. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe iniciarse normalmente con la dosis más baja del intervalo posológico, lo que refleja la frecuencia superior de reducción de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes, o de tratamiento con otros medicamentos.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
LATIXA está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática. En un estudio de pacientes cirróticos, la Cmáx de ranolazina se incrementó en un 30 % en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clase Child-Pugh clase A), pero se incrementó en un 80 % en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase Child-Pugh clase B), en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. Este incremento no fue suficiente para explicar el incremento 3 veces superior en la prolongación del intervalo QT observado en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática de leve a moderada.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
Un estudio farmacocinético de LATIXA en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) se interrumpió cuando 2 de los 4 pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda después de recibir LATIXA 500 mg dos veces al día durante 5 días (fase inicial), seguido de 1000 mg dos veces al día un día (1 dosis en un paciente y 11 dosis en el otro). Se observaron incrementos de la creatinina, del BUN y del potasio en 3 pacientes durante la fase inicial con 500 mg. Un paciente necesitó hemodiálisis, mientras que los otros dos pacientes mejoraron tras la suspensión del fármaco [Ver sección c.4. Advertencias y Precauciones]. Debe monitorizarse la función renal de forma periódica en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Suspender el tratamiento con LATIXA si se desarrolla insuficiencia renal aguda.
En un estudio independiente, la Cmax. aumentó entre un 40 % y un 50 % en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal, lo que sugiere un incremento similar en la exposición en pacientes con insuficiencia renal, con independencia del grado de la insuficiencia. No se ha evaluado la farmacocinética de ranolazina en pacientes en diálisis.
Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardiaca (clase I a IV de la NYHA) no presentó ningún efecto significativo en la farmacocinética de la ranolazina. LATIXA produjo efectos mínimos en la frecuencia cardiaca y en la presión arterial en pacientes con angina e insuficiencia cardíaca clase I a IV de la NYHA. No es necesario aplicar ningún ajuste de dosis de LATIXA en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Uso en pacientes con diabetes mellitus
Una evaluación farmacocinética poblacional de los datos de pacientes con angina y sujetos sanos no mostró ningún efecto de la diabetes en la farmacocinética de la ranolazina. No es necesario aplicar ningún ajuste de la dosis en pacientes con diabetes.
LATIXA produce ligeras reducciones en el nivel de HbA1c en pacientes con diabetes, pero se desconoce la relevancia clínica de este hecho. LATIXA no debe considerarse un tratamiento para la diabetes.
C.8 Uso en Poblaciones Específicas
No se han reportado.
C.9 Reacciones adversas
Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con un fármaco no pueden compararse de forma directa con las tasas en los ensayos clínicos realizados con otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica real.
Un total de 2018 pacientes con angina crónica han recibido tratamiento con ranolazina en ensayos clínicos controlados. De los pacientes tratados con LATIXA, 1026 fueron incluidos en tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CARISA, ERICA, MARISA) durante un máximo de 12 semanas. Además, tras la finalización del estudio, 1251 pacientes recibieron tratamiento con LATIXA en estudios abiertos a largo plazo, 1227 pacientes fueron expuestos a LATIXA durante más de 1 año, 613 pacientes durante más de 2 años, 531 pacientes durante más de 3 años y 326 pacientes durante más de 4 años.
Con las dosis recomendadas, aproximadamente el 6% de los pacientes suspendió el tratamiento con LATIXA debido a un acontecimiento adverso en estudios controlados en pacientes con angina, en comparación con aproximadamente el 3% en los pacientes que recibieron un placebo. Los acontecimientos más frecuentes que dieron lugar a la suspensión del tratamiento observados de forma más frecuente con LATIXA que con el placebo fueron mareos (1,3% frente a 0,1%), náuseas (1% frente a 0%), astenia, estreñimiento y cefalea (cada uno aproximadamente 0,5% frente a 0%). Las dosis superiores a 1000 mg dos veces al día no se toleran de forma adecuada.
En ensayos clínicos controlados de pacientes con angina, las reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento notificadas con mayor frecuencia (> 4% y más frecuentes con LATIXA que con placebo) fueron mareos (6,2 %), cefalea (5,5 %), estreñimiento (4,5 %), y náuseas (4,4 %). Los mareos pueden estar relacionados con la dosis. En los estudios abiertos con tratamiento a largo plazo se observó un perfil de reacciones adversas similar.
Las siguientes reacciones adversas adicionales se produjeron con una incidencia de entre el 0,5 y el 4,0% en pacientes tratados con LATIXA y fueron más frecuentes que la incidencia observada en los pacientes tratados con placebo:
Trastornos cardíacos – bradicardia, palpitaciones
Trastornos del oído y del laberinto – acúfenos, vértigo
Trastornos oculares – visión borrosa
Trastornos gastrointestinales – dolor abdominal, boca seca, vómitos, dispepsia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración – astenia, edema periférico
Trastornos de metabolismo y de la nutrición – anorexia Trastornos del sistema nervioso – síncope (vasovagal)
Trastornos psiquiátricos – estado de confusión
Trastornos renales y urinarios – hematuria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos – disnea
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo – hiperhidrosis
Trastornos vasculares – hipotensión, hipotensión ortostática
Otras reacciones adversas (<0,5%) pero posiblemente importantes desde un punto de vista médico observadas con más frecuencia con LATIXA que con el placebo en todos los estudios controlados fueron: angioedema, insuficiencia renal, eosinofilia, cromaturia, urea elevada en sangre, hipoestesia, parestesia, temblor, fibrosis pulmonar, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia.
Un ensayo clínico extenso en pacientes con síndrome coronario agudo no pudo demostrar un beneficio de LATIXA, pero no se observó ningún efecto proarrítmico en estos pacientes de alto riesgo.
Anomalías analíticas:
LATIXA produce elevaciones de la creatinina sérica por 0,1 mg / dL, con independencia de la función renal previa, posiblemente debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. En general, este aumento presenta un inicio rápido, no muestra signos de progresión durante el tratamiento a largo plazo, es reversible después de la suspensión de LATIXA y no va acompañado de cambios en el BUN. En voluntarios sanos, LATIXA 1000 mg dos veces al día no produjo ningún efecto en la tasa de filtración glomerular. Después del inicio del tratamiento con LATIXA, en pacientes con insuficiencia renal grave se han notificado incrementos más notables y progresivos en la creatinina sérica, asociados a incrementos en el BUN o en el nivel de potasio, indicativos de insuficiencia renal aguda [Ver c.7 Uso en Poblaciones Específicas].
Experiencia posterior a la comercialización
Durante el periodo posterior a la aprobación de LATIXA se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que estas reacciones se notificaron de forma voluntaria en una población de tamaño no determinado, no siempre es posible calcular de forma exacta su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:
Trastornos del sistema nervioso: Se han reportado problemas de coordinación, parestesia, mioclonía, temblor y otros acontecimientos adversos neurológicos graves que se producen, a veces de forma simultánea, en pacientes que toman ranolazina. La aparición de estos efectos se asoció normalmente a un incremento en la dosis de ranolazina o en la exposición. La mayoría de los pacientes notificó la resolución de los síntomas tras la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes diabéticos en tratamiento con medicación antidiabética.
Trastornos psiquiátricos: alucinaciones
Trastornos renales y urinarios: disuria, retención urinaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, prurito, erupción
Comunicar a su médico o a su farmacéutico cualquier reacción adversa que estuviese descrita o no, en el inserto.
C.9 Sobredosis y Tratamiento
Hipotensión, prolongación del QT, bradicardia, actividad mioclónica, temblor severo, marcha inestable/falta de coordinación, mareos, náuseas, vómitos, disfasia y alucinaciones han sido observados en casos de sobredosis oral de Latixa. En caso de sobredosis extrema de Latixa, se han reportado resultados fatales. En estudios clínicos, la alta exposición intravenosa resultó en diplopía, parestesia, confusión y síncope.
Además de las medidas generales de apoyo, la monitorización continua de ECG puede estar justificada en caso de sobredosis.
Dado que la ranolazina se une en aproximadamente un 62% a las proteínas plasmáticas, es improbable que la hemodiálisis sea eficaz en la eliminación de la ranolazina.
D. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
D.1 Propiedades farmacodinámicas
Clase Farmacológica:
Antianginoso y antiisquémico.
Mecanismo de acción:
No se ha determinado el mecanismo de acción de los efectos antianginosos de la ranolazina. La ranolazina tiene efectos antiisquémicos y antianginosos que no dependen de la reducción de la frecuencia cardíaca o la presión arterial. No afecta el producto de tasa de presión, una medida del trabajo miocárdico, en el ejercicio máximo. La ranolazina a niveles terapéuticos puede inhibir la corriente cardíaca tardía de sodio (INa). Sin embargo, la relación de esta inhibición con los síntomas de angina es incierta.
El efecto de prolongación QT de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie es el resultado de la inhibición de IKr, que prolonga el potencial de acción ventricular.
Efectos farmacodinámicos:
Efectos Hemodinámicos:
Los pacientes con angina crónica tratados con Ranolazina en estudios clínicos controlados tuvieron cambios mínimos en la frecuencia cardíaca media (<2 bpm) y la presión arterial sistólica (<3 mm Hg). Se observaron resultados similares en subgrupos de pacientes con CHF NYHA Clase I o II, diabetes o enfermedad reactiva de las vías respiratorias, y en pacientes de edad avanzada.
Efectos electrocardiográficos:
Se han observado aumentos relacionados con la dosis y la concentración plasmática en el intervalo QTc (consulte Advertencias y precauciones), reducciones
en la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T con muesca, en pacientes tratados con Ranolazina. Se cree que estos efectos son causados por la ranolazina y no por sus metabolitos. La relación entre el cambio en QTc y las concentraciones plasmáticas de ranolazina es lineal, con una pendiente de aproximadamente 2.6 mseg / 1000 ng / mL, a través de exposiciones correspondientes a dosis varias veces más altas que la dosis máxima recomendada de 1000 mg dos veces al día. Los niveles sanguíneos variables alcanzados después de una dosis dada de ranolazina dan una amplia gama de efectos sobre QTc. En Tmax después de repetir la dosis a 1000 mg dos veces al día, el cambio medio en QTc es de aproximadamente 6 mseg, pero en el 5% de la población con las concentraciones plasmáticas más altas, la prolongación de QTc es de al menos 15 mseg. En sujetos cirróticos con insuficiencia hepática leve o moderada, la relación entre el nivel plasmático de ranolazina y QTc es mucho más pronunciado (ver sección c.3. Contraindicaciones).
D.2 Propiedades farmacocinéticas
La ranolazina se metaboliza ampliamente en el intestino y el hígado y su absorción es muy variable. Por ejemplo, a una dosis de 1000 mg dos veces al día, la Cmax media en estado estacionario fue de 2600 ng / ml con límites de confianza del 95% de 400 y 6100 ng/ml. La farmacocinética de los (+) R- y (-) S-enantiómeros de ranolazina es similar en voluntarios sanos. La vida media terminal aparente de la ranolazina es de 7 horas. El estado estable generalmente se logra dentro de los 3 días de la dosificación dos veces al día con LATIXA. En el estado estacionario sobre el rango de dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, la Cmáx y el AUC0-τ aumentan ligeramente más que proporcionalmente a la dosis, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. Con la dosificación dos veces al día, la proporción mínima: pico de la concentración plasmática de ranolazina es de 0,3 a 0,6. La farmacocinética de la ranolazina no se ve afectada por la edad, el sexo o la comida.
Absorción y distribución
Después de la administración oral de LATIXA, las concentraciones plasmáticas máximas de ranolazina se alcanzan entre 2 y 5 horas. Después de la administración oral de [14C]-ranolazina como solución, el 73% de la dosis está disponible sistémicamente como ranolazina o metabolitos. La biodisponibilidad de ranolazina de las tabletas LATIXA en relación con la de una solución de ranolazina es del 76%. Debido a que la ranolazina es un sustrato de la P-gp, los inhibidores de la P-gp pueden aumentar la absorción de la ranolazina. Los alimentos (desayuno con alto contenido de grasa) no tienen un efecto importante sobre la Cmáx y el AUC de la ranolazina. Por lo tanto, LATIXA puede tomarse sin tener en cuenta las comidas. En el rango de concentración de 0,25 a 10 µg / mL, la ranolazina se une aproximadamente en un 62% a las proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo y eliminación
La ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A y, en menor medida, por CYP2D6. Después de una dosis oral única de solución de ranolazina, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en la orina y el 25% en las heces. La ranolazina se metaboliza rápida y extensamente en el hígado y el intestino; menos del 5% se excreta sin cambios en orina y heces. La actividad farmacológica de los metabolitos no ha sido bien caracterizada. Después de dosificar al estado estacionario con 500 mg a 1500 mg dos veces al día, los cuatro metabolitos más abundantes en plasma tienen valores de AUC que varían de aproximadamente 5 a 33% de la ranolazina, y muestran semividas aparentes que varían de 6 a 22 horas.
Interacción con otras drogas
Efectos de otras drogas sobre la ranolazina
Los datos in vitro indican que la ranolazina es un sustrato de CYP3A y, en menor grado, de CYP2D6. La ranolazina también es un sustrato de la glicoproteína P.
Inhibidores potentes de CYP3A:
Los niveles plasmáticos de ranolazina con LATIXA 1000 mg dos veces al día aumentan en un 220% cuando se administra conjuntamente con ketoconazol 200 mg dos veces al día [consulte sección c.3. Contraindicaciones].
Inhibidores moderados de CYP3A
Los niveles plasmáticos de ranolazina con LATIXA 1000 mg dos veces al día se incrementan en un 50 a 130% con diltiazem 180 a 360 mg, respectivamente. Los niveles plasmáticos de ranolazina con ranolazina 750 mg dos veces al día aumentan en un 100% con verapamilo 120 mg tres veces al día [consulte sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
Inhibidores débiles de Los inhibidores débiles de CYP3A simvastatina (20 mg una vez al día) y cimetidina (400 mg tres veces al día) no aumentan la exposición a ranolazina en voluntarios sanos.
Inductores de CYP3A
La rifampicina 600 mg una vez al día disminuye las concentraciones plasmáticas de ranolazina (1000 mg dos veces al día) en aproximadamente un 95% [consulte sección c.3. Contraindicaciones].
Inhibidores de CYP2D6
Paroxetina 20 mg una vez al día aumentó las concentraciones de ranolazina en un 20% en voluntarios sanos que recibieron LATIXA 1000 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de dosis de LATIXA en pacientes tratados con inhibidores de CYP2D6.
Digoxina
Las concentraciones plasmáticas de ranolazina no se ven alteradas significativamente por la digoxina concomitante a 0,125 mg una vez al día.
Efecto de la ranolazina sobre otras drogas
La ranolazina in vitro y su metabolito O-desmetilado son inhibidores débiles de CYP3A e inhibidores moderados de CYP2D6 y P-gp. La ranolazina in vitro es un inhibidor de OCT2.
Sustratos de CYP3A
Los niveles plasmáticos de simvastatina, un sustrato de CYP3A y su metabolito activo aumentan en un 100% en voluntarios sanos que reciben 80 mg una vez al día y LATIXA 1000 mg dos veces al día [consulte sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas]. La exposición media a atorvastatina (80 mg al día) aumenta en un 40% después de la administración conjunta con LATIXA (1000 mg dos veces al día) en voluntarios sanos. Sin embargo, en un sujeto, la exposición a atorvastatina y metabolitos aumentó en ~400% en presencia de LATIXA.
Diltiazem
La farmacocinética de diltiazem no se ve afectada por la ranolazina en voluntarios sanos que reciben 60 mg de diltiazem tres veces al día y LATIXA 1000 mg dos veces al día.
Sustratos de la gp-P
La ranolazina aumenta las concentraciones de digoxina en un 50% en voluntarios sanos que reciben LATIXA 1000 mg dos veces al día y digoxina 0,125 mg una vez al día [consulte sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
CYP2D6 Sustratos
Ranolazina 750 mg dos veces al día aumenta las concentraciones plasmáticas de una dosis única de metoprolol de liberación inmediata (100 mg), un sustrato de CYP2D6, en un 80% en metabolizadores de CYP2D6 extensos sin necesidad de ajustar la dosis de metoprolol. En metabolizadores extensos de dextrometorfano, un sustrato de CYP2D6, la ranolazina inhibe parcialmente la formación del metabolito principal dextrorfano.
Sustratos de OCT2
En sujetos con diabetes mellitus tipo 2, la exposición a metformina aumenta en un 40% y 80% después de la administración de ranolazina 500 mg dos veces al día y 1000 mg dos veces al día, respectivamente. Si se administra conjuntamente con LATIXA 1000 mg dos veces al día, no exceda las dosis de metformina de 1700 mg/día [consulte sección c.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas farmacéuticas].
D.3 Datos preclínicos de seguridad
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad.
La ranolazina resultó negativa para el potencial genotóxico en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo de Saccharomyces para la conversión del gen mitótico, ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO), ensayo de mutación del gen CHO/HGPRT de mamífero y ensayos de micronúcleo de médula ósea de ratón y rata.
No hubo evidencia de potencial carcinogénico en ratones o ratas. Las dosis orales más altas utilizadas en los estudios de carcinogenicidad fueron 150 mg/kg/día durante 21 meses en ratas (900 mg/m2/día) y 50 mg/kg/día durante 24 meses en ratones (150 mg/m2/día). Estas dosis máximas toleradas son 0,8 y 0,1 veces, respectivamente, la dosis humana máxima diaria recomendada (MRHD) de 2000 mg en base al área de superficie. Un estudio publicado informó que la ranolazina promovió la formación de tumores y la progresión a malignidad cuando se administró a ratones transgénicos APC (min/+) a una dosis de 30 mg/kg dos veces al día. La importancia clínica de este hallazgo no está clara.
En ratas machos y hembras, la administración oral de ranolazina produjo exposiciones (AUC) aproximadamente 3 o 5 veces más altas, respectivamente, que la MRHD no tuvo efecto sobre la fertilidad.
E. DATOS FARMACÉUTICOS
E.1 Lista de Excipientes
Latixa 500mg Núcleo del contenido:
Recubrimiento del comprimido:
| Latixa 1000mg Núcleo del contenido:
Recubrimiento del comprimido:
|
E.2 Incompatibilidades
No procede
E.3 Tiempo de vida útil
2 años
E.4 Precauciones especiales de conservación
Almacenar a temperatura no mayor de 30°C
E.5 Naturaleza y contenido del envase
Latixa 500mg:
Caja de cartón por 15, 30, 60 y 100 comprimidos en envase blíster PVDC/PVC blanco y aluminio plateado
Latixa 1000mg:
Caja de cartón por 30, 60 y 100 comprimidos en envase blíster PVDC/PVC blanco y aluminio plateado
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2020
Última actualización: Diciembre 2025
