1. NOMBRE DEL PRODUCTO
Salviare 2.5 mg tabletas recubiertas
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada tableta recubierta contiene 2,5 mg de apixabán.
Otro(s) ingrediente(s) con efecto conocido
Cada tableta recubierta de 2,5 mg contiene 50.0 mg de lactosa (ver sección 4.4). Para obtener
una lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMULACIÓN
Tableta recubierta
Tabletas recubiertas, amarillas, redondas, biconvexas, grabadas con “E23” en un lado y lisas en el otro lado.
4. INDICACIONES CLÍNICAS
4.1 Aplicaciones
Para la profilaxis de la tromboembolia venosa (TEV) en pacientes adultos después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Para la profilaxis del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo, como antecedentes de ictus o AIT (accidente isquémico transitorio), edad ≥ 75 años, hipertensión, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II de la NYHA).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) y profilaxis de la TVP y la EP recurrentes en adultos (ver sección 4.4 para pacientes con EP hemodinámicamente inestables).
4.2 Posología y forma de administración
Dosificación
Profilaxis del TEV (TEV) después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
La dosis oral recomendada de apixabán es de 2,5 mg, 2 veces al día. La primera dosis debe administrarse de 12 a 24 horas después de la cirugía.
Los médicos deben sopesar el beneficio potencial de la anticoagulación temprana para la profilaxis del tromboembolismo venoso frente al riesgo de hemorragia postoperatoria al decidir el momento de uso dentro de este período de tiempo.
En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera
La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.
En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla
La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.
Profilaxis del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV)
La dosis oral recomendada de apixabán es de 5 mg, tomada 2 veces al día.
Ajuste de dosis
En pacientes con fibrilación auricular y al menos 2 de los siguientes criterios (edad ≥ 80 años,
peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l), la dosis oral
recomendada de apixabán es de 2,5 mg, 2 veces al día.
El tratamiento debe ser permanente.
Tratamiento de la TVP y tratamiento de la EP, así como profilaxis de la TVP y la EP recurrentes La
dosis oral recomendada de apixabán para el tratamiento de la TVP aguda y para el tratamiento de la EP es inicialmente de 10 mg 2 veces al día durante 7 días, seguida de 5 mg 2 veces al día. De acuerdo con las guías médicas disponibles, una corta duración de la terapia (mín. 3 meses) solo debe considerarse en pacientes con factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía previa, traumatismo, inmovilización).
La dosis oral recomendada de apixabán para la profilaxis de la TVP recurrente y la EP es de 2,5 mg 2 veces al día. Si está indicada la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes, esta dosis (2,5 mg 2 al día) no debe iniciarse hasta los 6 meses de tratamiento (con apixabán 5 mg 2 veces al día u otro anticoagulante) (ver Tabla 1 y Sección 5.1).
Tabla 1: Recomendación de dosificación (VTEt)
| Esquema de dosificación | Dosis máxima diaria | |
| Tratamiento de la TVP o la EP | 10 mg, 2 veces al día durante los primeros 7 días | 20 mg |
| seguido de 5 mg, 2 veces al día | 10 mg | |
| Profilaxis de la TVP y la EP recurrentes después de completar 6 meses de tratamiento de TVP o EP | 2,5 mg, 2 veces al día | 5 mg |
La duración total del tratamiento debe individualizarse después de considerar cuidadosamente el beneficio del tratamiento contra el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
Ingesta olvidada
Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe inmediatamente y luego continuar tomando 2 veces al día como antes.
Cambio
El cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a apixabán TOWA Pharmaceutical Europe (y viceversa) puede ocurrir con la siguiente dosis programada (ver sección 4.5). Estos medicamentos no deben administrarse al mismo tiempo.
Cambio de la terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) a apixabán TOWA Pharmaceutical
Europe
Si el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) se cambia a apixabán TOWA Pharmaceutical Europe, se debe interrumpir el tratamiento con warfarina u otros AVK. El tratamiento con Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe puede comenzar tan pronto como el valor del Coeficiente Internacional Normalizado (INR) sea < 2.
Transición de Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe a VKA Therapy
En los pacientes que cambien de Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe al tratamiento con AVK, Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe debe administrarse concomitantemente con AVK durante al menos los 2 primeros días. Después de 2 días de administración concomitante de apixabán TOWA Pharmaceutical Europe y VKA, el valor de INR debe determinarse antes de la siguiente ingesta de apixabán TOWA Pharmaceutical Europe. La administración concomitante de apixabán, TOWA Pharmaceutical Europe y AVK debe continuarse hasta que el valor de INR sea ≥ 2.
Pacientes de edad avanzada
VTEp y VTEt – No es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
NVAF – No es necesario ajustar la dosis a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver Ajuste de dosis al principio de la sección 4.2).
Deterioro de la función renal
Para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, se aplican las siguientes recomendaciones:
- no es necesario ajustar la dosis en la profilaxis del TEV después de la cirugía de reemplazo electivo de cadera o rodilla (TEV), para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la TEP y la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes (ETV) (ver sección 5.2).
- En la profilaxis del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, es necesaria la reducción de la dosis en pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) que también tienen ≥ 80 años de edad o un peso corporal ≤ 60 kg, y se ha descrito anteriormente. En ausencia de otros criterios para la reducción de la dosis (edad, peso corporal), no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Para los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15 – 29 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones (ver también secciones 4.4 y 5.2):
- El apixabán debe utilizarse con la precaución adecuada en la profilaxis del TEV después de la cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla (TEV), para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes;
- En la profilaxis del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir la dosis más baja de apixabán 2 veces al día.
Dado que no hay experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, no se recomienda apixabán en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Deterioro de la función hepática
Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3).
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
Se puede utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el límite superior de la normalidad; LSN) o con niveles de bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, apixabán TOWA Pharmaceutical Europe debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). Las pruebas de función hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento con Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe.
Peso corporal
VTEp y VTEt – No es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
NVAF – No es necesario ajustar la dosis a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver Ajuste de dosis al principio de la sección 4.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Pacientes sometidos a ablación con catéter (NVAF)
Los pacientes pueden seguir tomando apixabán durante la ablación con catéter (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Pacientes sometidos a cardioversión
El apixabán puede iniciarse o continuarse en pacientes con FAV que requieran cardioversión.
En los pacientes que no han sido tratados previamente con anticoagulantes, se debe considerar la exclusión del trombo auricular izquierdo con un abordaje guiado por imágenes (p. ej., ecocardiografía transesofágica [ETE] o tomografía computarizada [TC]) antes de la cardioversión, de acuerdo con las directrices médicas existentes.
En pacientes que no hayan sido tratados previamente con apixabán, se deben administrar 5 mg dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis únicas) antes de la cardioversión para asegurar una anticoagulación adecuada (ver sección 5.1). El régimen de dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis únicas) si el paciente es elegible para la reducción de la dosis (ver las secciones Reducción de dosis e Insuficiencia renal anteriores).
Si se requiere cardioversión antes de que se puedan administrar 5 dosis de apixabán, se debe tomar una dosis de saciedad de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. La pauta de dosificación debe reducirse a una dosis de saciedad de 5 mg seguida de 2,5 mg dos veces al día si el paciente cumple los criterios de reducción de la dosis (ver secciones anteriores Reducción de la dosis e Insuficiencia renal). La dosis de saturación debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver sección 5.1).
Para todos los pacientes sometidos a cardioversión, se debe solicitar la confirmación de que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito antes de la cardioversión. A la hora de decidir el inicio y la duración del tratamiento, deben seguirse las guías actuales para el tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con FANV y síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervencionismo coronario percutáneo ( ICP)
La experiencia con el tratamiento con apixabán a la dosis recomendada para los pacientes con FAV es limitada cuando se utiliza apixabán en combinación con fármacos antiagregantes plaquetarios en pacientes con SCA y/o ICP después de que se haya alcanzado la hemostasia (ver secciones 4.4, 5.1).
Niños y jóvenes
Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de apixabán TOWA Pharmaceutical Europe en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración : Oral
Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe debe tomarse con agua y puede tragarse independientemente de las comidas.
Si los pacientes no pueden tragar tabletas enteras, las tabletas de Salviare pueden triturarse y disolverse en agua, glucosa al 5% en agua o zumo de manzana, o mezclarse con puré de manzana y tomarse inmediatamente (ver sección 5.2). Alternativamente, las tabletas de Salviare también pueden triturarse y disolverse en 60 ml de agua o glucosa al 5% en agua y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (ver sección 5.2).
Las tabletas trituradas de Salviare son estables en agua, glucosa al 5% en agua, zumo de manzana y puré de manzana durante un máximo de 4 horas.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección
6.1. - Hemorragia aguda clínicamente relevante.
- Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia
(ver sección 5.2). - lesiones o situaciones clínicas, si se consideran un factor de riesgo significativo de hemorragia mayor. Esto incluye ulceración gastrointestinal aguda o reciente, neoplasias malignas con alto
riesgo de sangrado, lesión cerebral o de la médula espinal reciente, cirugía reciente en el cerebro, la médula espinal o los ojos, hemorragia intracraneal reciente, várices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías
vasculares intraespinales o intracerebrales importantes. - El uso concomitante de otros anticoagulantes, p. ej., heparinas no fraccionadas (HNF), heparinas de moléculas pequeñas (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina
(fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.),
excepto en situaciones especiales de cambio en el tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2), cuando la HNF se administra a las dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un
catéter central venoso o arterial, o cuando la HNF se administra durante la ablación con catéter de la fibrilación auricular (ver secciones 4.4 y 4.5).
4.4 Advertencias y Precauciones especiales de uso
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes tratados con apixabán deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizarlo con precaución en enfermedades con mayor riesgo de hemorragia. Si se produce una hemorragia importante, se debe interrumpir el tratamiento con apixabán (ver secciones 4.8 y 4.9).
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un seguimiento rutinario de la exposición, una prueba cuantitativa alibrada del antifactor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a apixabán podría ser útil en las decisiones clínicas, por ejemplo, en sobredosis y cirugía de urgencia (ver sección 5.1).
Existe un medicamento para revertir la actividad anti-factor Xa del apixabán.
Interacción con otros fármacos que afectan a la hemostasia
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el uso concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado (ver sección 4.3).
El uso concomitante de apixabán y antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).
Se debe tener precaución cuando los pacientes están siendo tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico.
Después de la cirugía, no se recomienda el uso de otros fármacos antiagregantes plaquetarios concomitantemente con apixabán (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y afecciones para las que está indicada la inhibición plaquetaria única o doble, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento concomitante con apixabán.
En un ensayo clínico de pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia grave con apixabán del 1,8 % al 3,4 % al año y el riesgo de hemorragia con warfarina del 2,7 % al 4,6 % anual. En este estudio, solo un número limitado de pacientes (2,1%) estaban en tratamiento concomitante con doble inhibición plaquetaria (ver sección 5.1).
En un ensayo clínico se inscribieron pacientes con fibrilación auricular y SCA y/o ICP y una duración planificada del tratamiento con un inhibidor de P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o AVK) durante 6 meses. El uso concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia mayor o de CRNM (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) (clínicamente relevante, no grave) en pacientes tratados con apixabán del 16,4% al 33,1% al año (ver sección 5.1).
En un ensayo clínico de pacientes con alto riesgo después de síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular (caracterizado por múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas) que recibieron AAS o ASA+clopidogrel, se observó un aumento significativo en el riesgo de hemorragia mayor (según la clasificación ISTH) para apixabán (5,13% por año) frente a placebo (2,04% por año).
Uso de fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo La experiencia sobre el uso de fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo es limitada en pacientes tratados con apixabán (ver sección 4.5).
Pacientes con válvulas cardíacas artificiales
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de apixabán en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con apixabán en estos pacientes.
Pacientes con síndrome antifosfolípido
Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), incluido el apixabán, no se recomiendan para los pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les ha diagnosticado síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes triple positivos (anticoagulantes lúpicos, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2 glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K puede dar lugar a un aumento de la tasa de trombología recurrente.
Cirugías y procedimientos invasivos
El apixabán debe suspenderse al menos 48 horas antes de la cirugía programada o de los procedimientos invasivos con riesgo moderado a alto de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no se puede excluir un riesgo de hemorragia clínicamente relevante o para las que el riesgo de hemorragia es inaceptable.
El apixabán debe suspenderse al menos 24 horas antes de la cirugía programada o de los procedimientos invasivos con bajo riesgo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que cualquier
El sangrado se considera mínimo, cuya localización no es crítica o que es fácilmente controlable.
Si la cirugía o el procedimiento invasivo no se pueden posponer, se deben tomar las precauciones adecuadas, teniendo en cuenta el riesgo de sangrado. El riesgo de sangrado debe sopesarse frente a la urgencia del procedimiento.
El tratamiento con apixabán debe reanudarse tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la cirugía, teniendo en cuenta la situación clínica y la hemostasia adecuada (ver sección 4.2 para cardioversión).
Los pacientes sometidos a ablación con catéter por fibrilación auricular no necesitan interrumpir el tratamiento con apixabán (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Interrupción temporal de la terapia
La interrupción de los anticoagulantes, incluido el apixabán, debido a hemorragias activas, cirugía planificada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis de los pacientes. Deben evitarse las interrupciones en la terapia. Si el tratamiento con apixabán tiene que interrumpirse por una buena razón, debe reanudarse lo antes posible.
Anestesia raquídea/epidural o punción
El uso de anestesia neuroaxial (raquianestesia/epidural) o punción raquídea/epidural pone a los pacientes en riesgo de hematoma epidural o espinal, que puede resultar en parálisis a largo plazo o permanente, en pacientes tratados con fármacos antitrombóticos como profilaxis contra las complicaciones tromboembólicas. El riesgo de tales eventos puede verse incrementado por el uso postoperatorio de un catéter epidural permanente o el uso concomitante de otros fármacos que actúan sobre la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis de apixabán. El riesgo también puede aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Se debe vigilar de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de trastornos neurológicos (p. ej., entumecimiento o debilidad en las piernas, trastornos de la función intestinal o de la vejiga). Si se detecta un deterioro neurológico, se necesita urgentemente un diagnóstico y tratamiento. Antes de someterse a una cirugía neuroaxial, el médico debe sopesar el
beneficio potencial frente al riesgo en pacientes tratados con anticoagulantes o pacientes que van a recibir anticoagulantes para la profilaxis de la trombosis.
No hay experiencia clínica en el uso de apixabán con catéteres permanentes intratecales o epidurales. Si es necesario, sobre la base de los datos farmacocinéticos de apixabán, debe transcurrir un período de 20-30 horas (es decir, 2 veces la vida media) entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter, y debe omitirse al menos una dosis antes de la retirada del catéter.
La siguiente dosis de apixabán no se puede tomar hasta 5 horas después de que se haya retirado el catéter. Al igual que con todos los anticoagulantes nuevos, el
La experiencia con la anestesia neuroaxial es limitada y, por lo tanto, se debe tener mucho cuidado al usar apixabán en la anestesia neuroaxial.
Pacientes con LE hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar
No se recomienda el apixabán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar hemodinámicamente inestables o que pueden requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha estudiado la eficacia y seguridad del apixabán en estas condiciones clínicas.
Pacientes con cáncer activo
Los pacientes con cáncer activo pueden tener un riesgo alto de tromboembolismo venoso y hemorragia. Si se está considerando el uso de apixabán para el tratamiento de la TVP o la embolia pulmonar en pacientes con cáncer, se debe considerar cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos (ver también sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal
Los datos clínicos limitados sugieren que la concentración plasmática de apixabán está elevada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15 – 29 ml/min), lo que puede conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, apixabán TOWA Pharmaceutical Europe solo debe utilizarse con precaución en la profilaxis del TEV después de una cirugía de reemplazo electivo de cadera o rodilla (TEV), para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes (TEV) en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
15 – 29 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2).
En la profilaxis del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FAVN, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15 – 29 ml/min) y los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) que también tienen ≥ 80 años de edad o un peso corporal ≤ 60 kg deben recibir la dosis más baja de 2 x 2,5 mg de apixabán al día (ver sección 4.2).
Dado que no hay experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, no se recomienda apixabán en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
La edad avanzada puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).
La combinación de apixabán con AAS también debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a un riesgo potencialmente mayor de hemorragia.
Peso corporal
El bajo peso corporal (< 60 kg) puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).
Pacientes con deterioro de la función hepática
El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3).
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes con enzimas hepáticas elevadas ALT/AST > 2 x LSN o con niveles de bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, el apixabán debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 5.2). Se deben determinar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con apixabán.
Interacción con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la glicoproteína P (P-gp)
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P, como fármacos antimicóticos azoles (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar la exposición al apixabán 2 veces o más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición al apixabán (por ejemplo, insuficiencia renal grave) (ver sección 4.5).
Interacción con inductores de CYP3A4 y P-gp
El uso concomitante de apixabán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (p. ej. La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital o la hierba de San Juan) pueden dar lugar a una reducción de la exposición al apixabán en aproximadamente un 50%. En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una reducción de la eficacia y un aumento del riesgo de hemorragia en los pacientes que recibieron apixabán simultáneamente con inductores
potentes de CYP3A4 y P-gp en comparación con los pacientes que recibieron apixabán solo.
Para los pacientes tratados concomitantemente con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P , se aplican las siguientes recomendaciones (ver también sección 4.5):
- El apixabán solo debe utilizarse con precaución en la profilaxis del TEV después de una cirugía de reemplazo electivo de cadera o rodilla, en la profilaxis del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y en la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes;
- El apixabán no debe utilizarse para el tratamiento de la TVP y la EP, ya que su
eficacia puede verse afectada.
Cirugía después de una fractura de cadera
El apixabán no se ha estudiado en ensayos clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad en pacientes sometidos a cirugía después de una fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos pacientes.
Parámetros de laboratorio
Se espera que las pruebas de coagulación [p. ej., tiempo de protrombina (TP), INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)] se vean afectadas por el mecanismo de acción del apixabán. Los cambios en la dosis terapéutica esperada observados en estas pruebas de coagulación son pequeños y muestran un alto grado de variabilidad (ver sección 5.1).
Información sobre excipientes
Apixabán TOWA Pharmaceutical Europe contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa poco frecuente, deficiencia completa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, está casi “libre de sodio”.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras sustancias
Inhibidores de CYP3A4 y P-gp
El uso concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un potente inhibidor tanto del CYP3A4 como de la P-gp, dio lugar a un aumento de 2 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media.
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes en tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P, como fármacos antifúngicos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Se espera que los fármacos que no se consideran inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten la concentración plasmática de apixabán en menor medida. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administra conjuntamente con agentes que no son inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), que se
considera un CYP3A4 moderado y un inhibidor débil de la P-gp, dio lugar a un aumento de 1,4 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,3 veces en la Cmax. El naproxeno (500 mg, dosis única), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, dio lugar a un aumento de 1,5 veces en el AUC medio y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media, respectivamente. La claritromicina (500 mg, dos veces al día), un inhibidor de la P-gp y un potente inhibidor del CYP3A4, dio lugar a un aumento de 1,6 veces en el AUC medio y un aumento de 1,3 veces en la Cmax media.
Inductores de CYP3A4 y P-gp
El uso concomitante de apixabán y rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y la P-gp, dio lugar a una reducción del 54% en el AUC medio de apixabán y una reducción del 42% en la Cmáx media de apixabán. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la gp-P (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede dar lugar a una reducción de las concentraciones plasmáticas de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos, pero el apixabán solo debe utilizarse con precaución en la profilaxis del TEV después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, en la profilaxis del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y en la profilaxis de la TVP y la LE recurrentes simultáneamente con potentes inductores sistémicos tanto del CYP3A4 como de la gp P.
No se recomienda apixabán para el tratamiento de TVP y LE en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P, ya que la eficacia puede verse afectada (ver sección 4.4).
Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, ISRS/IRSN y AINE
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado, excepto en situaciones especiales de cambio en el tratamiento anticoagulante, cuando la HNF se administra a las dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso central o arterial, o cuando la HNF se administra durante la ablación con catéter de la fibrilación auricular (ver sección 4.3).
Tras la administración conjunta de enoxaparina (40 mg en dosis única) con apixabán (5 mg en dosis única ), se observó un efecto aditivo sobre la actividad del antifactor Xa.
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con la administración concomitante de apixabán y 325 mg de AAS una vez al día.
El uso concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de clopidogrel 75 mg y AAS (162 mg una vez al día) o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg una vez al día) en los estudios de fase I, no hubo una prolongación relevante del tiempo de sangrado ni una mayor inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes plaquetarios sin apixabán. Los cambios en las pruebas de coagulación (TP, INR y TTPa) fueron
consistentes con los efectos del apixabán solo.
El naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, dio lugar a un aumento de 1,5 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,6 veces en la Cmax. Se observaron aumentos correspondientes en las pruebas de coagulación para el apixabán. No se observó ningún efecto alterado del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico ni un aumento clínicamente relevante en el tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno.
A pesar de estos hallazgos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se administra un fármaco antiagregante plaquetario concomitantemente con apixabán. Apixabán debe utilizarse con precaución con la administración concomitante de ISRS/IRSN, AINE, AAS y/o inhibidores de P2Y12, ya que estos medicamentos suelen aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
La experiencia con la administración concomitante con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o trombolíticos es limitada. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda el uso concomitante de estos fármacos con apixabán (ver sección 4.4).
Otras terapias complementarias
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de apixabán y atenolol o famotidina.
La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixabán. Después de la administración concomitante de los dos fármacos, el AUC y la Cmax de apixabán fueron un 15% y un 18% más bajos respectivamente que cuando se administraron solos. La administración de 10 mg de apixabán junto con 40 mg de famotidina no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmáx de apixabán.
Efecto del apixabán sobre otros medicamentos
Los estudios in vitro de apixabán no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) a concentraciones significativamente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes y un débil efecto inhibidor sobre la actividad de CYP2C19 (IC50 > 20 μM). El apixabán no mostró inducción de CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a concentraciones de hasta 20 μM. Por lo tanto, no se espera que el apixabán altere la eliminación metabólica de los fármacos administrados concomitantemente metabolizados por estas enzimas. El apixabán no es un inhibidor significativo de la P-gp.
En estudios realizados en voluntarios sanos, el apixabán no causó un cambio sustancial en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol como se describe a continuación.
Digoxina
La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), un sustrato de P-gp, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de digoxina. En consecuencia,el apixabán no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.
Naproxeno
La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y naproxeno (500 mg), Los AINE de uso común, no tuvieron ningún efecto sobre el AUC o la Cmax del naproxeno.
Atenolol
La administración concomitante de una dosis única de apixabán (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante de uso común, no alteró la farmacocinética del atenolol.
Carbón activado
La administración de carbón activado reduce la exposición al apixabán (ver sección 4.9).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Hasta la fecha, no hay experiencia con el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron ninguna evidencia de efectos adversos directos o indirectos para la salud en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por razones de precaución, se debe evitar el uso de apixabán durante el embarazo.
Periodo de lactancia
Se desconoce si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles del animal mostraron que el apixabán se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede descartar un riesgo para el niño amamantado.
Se debe tomar una decisión sobre si se debe interrumpir la lactancia materna o si se debe abandonar el tratamiento con apixabán o si se debe interrumpir el tratamiento con apixabán. Hay que tener en cuenta tanto los beneficios de la lactancia materna para el niño como los beneficios de la terapia para la mujer.
Fertilidad
Los estudios en animales con apixabán no han mostrado ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas
Salviare tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Efectos secundarios
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de apixabán se ha evaluado en 7 estudios de fase III en los que participaron más de 21.000 pacientes: más de 5.000 pacientes en estudios de VTEp, más de 11.000 pacientes en estudios de NVAF y más de 4.000 pacientes en estudios de VTEt. La exposición media fue de 20 días (VTEp), 1,7 años (NVAF) y 221 días (VTEt) respectivamente (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematomas (ver Tabla 2 para los perfiles de efectos secundarios y las frecuencias por indicación).
En los estudios VTEp, un total del 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixabán 2 veces al día experimentaron reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas con hemorragia asociadas con el uso de apixabán fue del 10% en los estudios comparativos de apixabán y enoxaparina.
En los dos estudios de FANV, la incidencia general de reacciones adversas relacionadas con hemorragias asociadas con el uso de apixabán fue del 24,3 % (Apixabán vs. warfarina) y 9,6% (estudio apixabán vs. ácido acetilsalicílico). En el estudio comparativo apixabán-warfarina, la incidencia de hemorragia digestiva mayor (según los criterios de la ISTH) (incluyendo hemorragia digestiva alta e inferior y hemorragia rectal) fue del 0,76%/año en el grupo de apixabán. La incidencia de hemorragia ocular mayor (según los criterios de la ISTH) fue del 0,18%/año en el grupo de apixabán.
En los estudios de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con hemorragias asociadas con el uso de apixabán fue del 15,6% (Apixabán vs. enoxaparina/warfarina) y el 13,3% (estudio apixabán vs. placebo) (ver sección 5.1).
Lista tabular de efectos adversos
En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas desglosadas en sistemas de órganos y con indicación de frecuencia, definidas según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); desconocidas (la frecuencia no puede estimarse sobre la base de los datos disponibles) para VTEp, NVAF y VTEt.
| Clase de órgano del sistema | Profilaxis TEV (Cirugía cadera/rodilla) | Profilaxis ictus y embolia sistémica (FANV) | Tratamiento y profilaxis recurrente (TVP y EP) |
|---|---|---|---|
| Enfermedades de la sangre y del sistema linfático | |||
| Anemia | Frecuentemente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Trombocitopenia | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Frecuentemente |
| Enfermedades del sistema inmunitario | |||
| Reacciones de hipersensibilidad, edema alérgico, reacción anafiláctica | Raramente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Prurito | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Ocasionalmente * |
| Angioedema | No se sabe | No se sabe | No se sabe |
| Enfermedades del sistema nervioso | |||
| Hemorragia cerebral† | No se sabe | Ocasionalmente | Raramente |
| Trastornos oculares | |||
| Sangrado ocular (incluido el sangrado conjuntival) | Raramente | Frecuentemente | Ocasionalmente |
| Enfermedades vasculares | |||
| Sangrado, hematomas | Frecuentemente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Hipotensión (incluyendo caída de la presión arterial durante el procedimiento) | Ocasionalmente | Frecuentemente | Ocasionalmente |
| Hemorragia intraabdominal | No se sabe | Ocasionalmente | No se sabe |
| Enfermedades de las vías respiratorias, la cavidad torácica y el mediastino | |||
| Epistaxis | Ocasionalmente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Hemoptisis | Raramente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Sangrado de las vías respiratorias | No se sabe | Raramente | Raramente |
| Enfermedades del tracto gastrointestinal | |||
| Náuseas | Frecuentemente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Clase de órgano del sistema | Profilaxis TEV (Cirugía cadera/rodilla) | Profilaxis ictus y embolia sistémica (FANV) | Tratamiento y profilaxis recurrente (TVP y EP) |
|---|---|---|---|
| Hemorragia gastrointestinal | Ocasionalmente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Hemorragia hemorroidal | No se sabe | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Sangrado en la cavidad bucal | No se sabe | Ocasionalmente | Frecuentemente |
| Hematochezia | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Sangrado rectal, sangrado de encías | Raramente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Hemorragia retroperitoneal | No se sabe | Raramente | No se sabe |
| Enfermedades hepáticas y biliares | |||
| Pruebas de función hepática anormales (AST, Fosfatasa alcalina, Bilirrubina) | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Aumento de la gamma-glutamiltransferasa | Ocasionalmente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Aumento de la alanina aminotransferasa | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Frecuentemente |
| Enfermedades de la piel y del tejido celular subcutáneo | |||
| Sarpullido | No se sabe | Ocasionalmente | Frecuentemente |
| Alopecia | Raramente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Eritema multiforme | No se sabe | Muy raro | No se sabe |
| Vasculitis cutánea | No se sabe | No se sabe | No se sabe |
| Enfermedades musculares y del tejido conectivo | |||
| Sangrado muscular | Raramente | Raramente | Ocasionalmente |
| Enfermedades de los riñones y del tracto urinario | |||
| Hematuria | Ocasionalmente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Enfermedades de los órganos genitales y de la glándula mamaria | |||
| Sangrado vaginal anormal, sangrado urogenital | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Frecuentemente |
| Enfermedades generales y malestar en el lugar de administración | |||
| Sangrado en el sitio de aplicación | No se sabe | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Investigaciones | |||
| Sangre Oculta Positiva | No se sabe | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Lesiones, envenenamiento y complicaciones debidas a la cirugía | |||
| Contusión | Frecuentemente | Frecuentemente | Frecuentemente |
| Clase de órgano del sistema | Profilaxis TEV (Cirugía cadera/rodilla) | Profilaxis ictus y embolia sistémica (FANV) | Tratamiento y profilaxis recurrente (TVP y EP) |
|---|---|---|---|
| Lesiones, envenenamiento y complicaciones debidas a la cirugía (Cont.) | |||
| Sangrado postoperatorio Incluye: hematoma postoperatorio, sangrado de heridas, hemorragia en el sitio de punción vascular/catéter, secreción de la herida, sangrado/hematoma en el sitio de la incisión y sangrado intraoperatorio. | Ocasionalmente | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
| Hemorragia traumática | No se sabe | Ocasionalmente | Ocasionalmente |
* El prurito generalizado no se produjo en el estudio CV185057 (profilaxis de TEV a largo plazo)
† El término “hemorragia cerebral” incluye todas las hemorragias intracraneales o intraespinales (p. ej., accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia putam, hemorragia cerebelosa, hemorragia intraventricular o subdural).
El uso de apixabán puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia oculta o visible de cualquier tejido u órgano, lo que puede conducir a anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad pueden variar en función de la localización, intensidad o extensión de la hemorragia (ver secciones 4.4 y 5.1). Notificación de sospechas de reacciones adversas Es de gran importancia notificar las sospechas de reacciones adversas después de la aprobación. Permite la monitorización continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier caso sospechoso de un efecto secundario al Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia al correo electrónico: farmacovigilancia@minsa.gob.pe4.9 Sobredosificación
Una sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, es necesario suspender el tratamiento y determinar la causa de la hemorragia. Se debe considerar la posibilidad de iniciar un tratamiento adecuado, por ejemplo, hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o un fármaco para revertir el efecto de los inhibidores del FXa.
En ensayos clínicos controlados, apixabán administrado por vía oral en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg 2 veces al día (dos veces al día) durante 7 días o 50 mg una vez al día (qd) durante 3 días) en voluntarios sanos, no hubo efectos secundarios clínicamente relevantes.
En sujetos sanos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después de la ingestión de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio de apixabán en un 50% y un 27%, respectivamente, y no tuvo ningún efecto sobre la Cmáx. La vida media del apixabán se redujo de 13,4 horas cuando se tomó apixabán solo a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente, cuando se administró carbón activado 2 y 6 horas después del apixabán, respectivamente. Por lo tanto, la administración de carbón activado para
tratar una sobredosis o ingestión accidental puede ser útil.
Para situaciones en las que se requiere la reversión de la anticoagulación debido a una hemorragia potencialmente mortal o incontrolada, existe un medicamento para revertir el efecto de los inhibidores del FXa (ver sección 4.4). También se puede considerar la administración de concentrado de protrombina (PPSB) o factor VIIa recombinante. La reversión de los efectos farmacodinámicos del apixabán, como lo demuestran los cambios en el ensayo de formación de trombina, fue evidente en sujetos sanos al final de la perfusión y volvió a los valores basales dentro de las 4 horas posteriores al inicio de una infusión de PPSB de 4 factores de 30 minutos. Sin embargo, no hay experiencia clínica con el uso de productos PPSB de 4 factores para detener el sangrado en personas tratadas con apixabán. Hasta la fecha, no hay experiencia con el uso del factor VIIa recombinante en personas tratadas con apixabán. Se puede considerar la readministración del factor VIIa recombinante y la titulación dependiendo de la mejoría de la hemorragia.
En caso de hemorragia grave, se debe considerar la consulta con un experto en coagulación, dependiendo de la disponibilidad local.
La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixabán en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (IRT) después de una dosis oral única de 5 mg de apixabán. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antitrombóticos, inhibidores directos del factor Xa, código ATC:
B01AF02
Modo de acción
El apixabán es un inhibidor oral, altamente potente, reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa. La antitrombina III no es necesaria para esta actividad antitrombótica. El apixabán inhibe la actividad del factor Xa libre y unido a coágulos, así como la protrombinasa. El apixabán no tiene efectos directos sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán previene la formación de trombina y la formación de trombos. Los estudios preclínicos de apixabán en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en la prevención de la trombosis arterial y venosa a dosis por debajo de las cuales se mantuvo la hemostasia.
Efectos farmacodinámicos
Los efectos farmacodinámicos del apixabán reflejan el mecanismo de acción (inhibición del FXa). Como resultado de la inhibición del FXa, el apixabán prolonga/aumenta los parámetros de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Entre las dosis terapéuticas esperadas, los cambios observados en los parámetros de coagulación son pequeños y muy variables. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos del apixabán. En el ensayo de formación de trombina, el apixabán redujo el potencial de trombina endógeno, una medida de la formación de trombina en el plasma humano.
La actividad antifactor Xa por apixabán es detectable por la disminución de la actividad de la enzima factor Xa en varios kits de prueba antifactor Xa disponibles comercialmente, pero los resultados difieren de un kit de prueba a otro. Los datos de los ensayos clínicos solo están disponibles para la prueba cromogénica de heparina rotacromo®. La actividad anti-factor Xa está
estrechamente relacionada con la concentración plasmática de apixabán y alcanza valores máximos en el momento de las concentraciones plasmáticas más altas de apixabán. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis.
Los niveles esperados de apixabán y la actividad anti-factor Xa en estado estacionario se muestran en la Tabla 3 para las indicaciones respectivas. En los pacientes que reciben apixabán para la profilaxis del TEV después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, el rango de variación entre la actividad máxima y mínima es inferior a 1,6 veces. En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben apixabán para la profilaxis del ictus y la embolia sistémica, la variación entre la actividad máxima y mínima es inferior a 1,7 veces. En los pacientes que toman apixabán para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la profilaxis de la TVP y la EP recurrentes, la variación entre la actividad máxima y mínima es inferior a 2,2 veces.
| Apixabán Cmax (ng/ml) | Apixabán Cmin (ng/ml) | Actividad máxima del antifactor Xa de Apixabán | Apixabán actividad mínima anti factor Xa | |
|---|---|---|---|---|
| Mediana [percentil 5/95] | ||||
| Profilaxis de TEV después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla | ||||
| 2,5 mg 2 veces al día | 77 [41; 146] | 51 [23; 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| Profilaxis del ictus y embolia sistémica: FANV | ||||
| 2,5 mg 2 veces al día* | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg 2 veces al día | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y profilaxis de la TVP recurrente y de la TEP | ||||
| 2,5 mg 2 veces al día | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg 2 veces al día | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg 2 veces al día | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Población de pacientes del estudio ARISTOTLE que cumplieron 2 de los 3 criterios de reducción de dosis.
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un seguimiento rutinario de la exposición, una prueba cuantitativa calibrada del antifactor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a apixabán podría ser útil en las decisiones clínicas. por ejemplo, en caso de sobredosis y operaciones de emergencia.
Eficacia clínica y seguridad
Profilaxis del TEV (TEV) después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla El programa de ensayos clínicos de apixabán se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixabán en la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en una amplia gama de pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Un total de 8.464 pacientes fueron aleatorizados a dos estudios multinacionales pivotales, doble ciego, que compararon 2,5 mg de apixabán oral 2 veces al día (4.236 pacientes) con 40 mg de enoxaparina una vez al día (4.228 pacientes). Esta población total también incluyó 1.262 pacientes (618 en los grupos de apixabán) de 75 años o más, 1.004 pacientes (499 en los grupos de apixabán) con bajo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes (743 en brazos de apixabán) con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 33 kg/m2 y 415 pacientes (203 en los grupos de apixabán) con insuficiencia renal moderada.
El estudio ADVANCE-3 incluyó a 5.407 pacientes que se sometieron a una cirugía electiva de reemplazo de cadera y el estudio ADVANCE-2 incluyó a 3.057 pacientes que se sometieron a una cirugía electiva de reemplazo de rodilla. Los pacientes recibieron 2,5 mg de apixabán por vía oral 2 veces al día (po bid) o 40 mg de enoxaparina por vía subcutánea una vez al día (s.c. qd). La primera dosis de apixabán se administró entre 12 y 24 horas después de la operación, mientras que el tratamiento con enoxaparina se inició entre 9 y 15 horas antes de la cirugía. Tanto apixabán como enoxaparina se administraron durante 32-38 días en el estudio ADVANCE-3 y durante 10-14 días en el estudio ADVANCE-2.
De acuerdo con la historia clínica de los pacientes de la población estudiada para ADVANCE-3 y ADVANCE-2 (8.464 pacientes), el 46% tenía hipertensión, el 10% hiperlipidemia, el 9% diabetes y el 8% enfermedad coronaria.
El apixabán mostró una reducción estadísticamente superior en el criterio de valoración primario (un criterio de valoración combinado con todos los TEV/muerte por todas las causas) y en el resultado del TEV grave (un criterio de valoración combinado de trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no mortal y muerte relacionada con el TEV) en comparación con la enoxaparina después de la artroplastia electiva de cadera y la cirugía optativa de artroplastia de
rodilla (consultar el Cuadro 4).
| Estudio | ADVANCE-3 (caderas) | ADVANCE-2 (rodilla) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dosis del medicamento / Duración | Apixabán 2,5 mg p.o. 2 veces al día 35 ± 3 días | Enoxaparina 40 mg s.c. 1 vez al día 35 ± 3 días | Valor p | Apixabán 2,5 mg p.o. 2 veces al día 12 ± 2 días | Enoxaparina 40 mg s.c. 1 vez al día 12 ± 2 días | Valor p |
| Todos los TEV/muerte por cualquier causa | ||||||
| Número de Acontecimientos/ Pacientes | 27/1.949 | 74/1.917 | < 0,0001 | 147/976 | 243/997 | < 0,0001 |
| Tasa del evento | 1,39% | 3,86% | 15,06% | 24,37% | ||
| Riesgo relativo (95% IC) | 0,36 (0,22; 0,54) | 0,62 (0,51; 0,74) | ||||
| TEV grave | ||||||
| Número de Acontecimientos/ Pacientes | 10/2.199 | 25/2.195 | 0,0107 | 13/1.195 | 26/1.199 | 0,0373 |
| Tasa del evento | 0,45% | 1,14% | 1,09% | 2,17% | ||
| Riesgo relativo (95% IC) | 0,40 (0,15; 0,80) | 0,50 (0,26; 0,97) | ||||
Los criterios de valoración de seguridad de la hemorragia mayor, la combinación de hemorragia mayor y la hemorragia con CRNM, y todas las hemorragias mostraron tasas similares para los pacientes tratados con apixabán 2,5 mg que con
Enoxaparina 40 mg tratados en pacientes (ver Tabla 5). Todos los criterios de sangrado incluían sangrado en el sitio quirúrgico.
| AVANCE-3 | AVANCE-2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Apixabán 2,5 mg po 2 x Diario 35 ± 3 días | Enoxaparina 40 mg s.c. 1 vez al día 35 ± 3 días | Apixabán 2,5 mg po 2 x Diario 12 ± 2 días | Enoxaparina 40 mg s.c. 1 vez al día 12 ± 2 días | |
| Todos los pacientes tratados | n = 2.673 | n = 2.659 | n = 1.501 | n = 1.508 |
| Fase completa del tratamiento 1 | ||||
| pesado | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
| fatal | 0 | 0 | 0 | 0 |
| pesado + CRNM | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
| Todo | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
| Fase de tratamiento postoperatorio 2 | ||||
| pesado | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
| fatal | 0 | 0 | 0 | 0 |
| pesado + CRNM | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
| Todo | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
* Todos los criterios hemorrágicos incluían sangrado en el sitio quirúrgico.
1 Incluye todos los eventos que ocurrieron después de la primera dosis de enoxaparina (preoperatoria)
2 Incluye todos los eventos que ocurrieron después de la primera dosis de apixabán (posoperatorio).
La incidencia global de hemorragia, anemia y transaminasas elevadas (p. ej., niveles de ALT) fue numéricamente menor que la de enoxaparina en pacientes sometidos a artroplastia electiva de cadera y rodilla con apixabán en los estudios de fase II y fase III.
En el estudio de terapia de reemplazo de rodilla, se diagnosticaron 4 casos de embolia pulmonar en el grupo de apixabán durante el período de tratamiento previsto, en comparación con ninguno en el grupo de enoxaparina. No se puede dar ninguna explicación para el mayor número de embolias pulmonares.
Profilaxis del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) Un total de 23.799 pacientes, incluidos 11.927 apixabán, fueron aleatorizados a apixabán en el programa de desarrollo clínico (ARISTÓTELES: apixabán frente a warfarina, AVERROES: apixabán frente a AAS). El programa de desarrollo clínico fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la profilaxis del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo adicionales, tales como:
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT (accidente isquémico
transitorio) • Edad ≥ 75 años - Hipertensión
- Diabetes mellitus
- insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II de la NYHA).
Estudio ARISTÓTELES
En el estudio ARISTÓTELES, un total de 18.201 pacientes fueron aleatorizados para recibir apixabán 2 veces al día 5 mg (o 2,5 mg 2,5 mg al día en ciertos pacientes [4,7%] 2 veces al día, ver sección 4.2) o warfarina (INR objetivo en el rango de 2,0-3,0) doble ciego. En promedio, los pacientes recibieron la medicación del estudio durante 20 meses. La mediana de edad fue de 69,1 años, la mediana de la puntuación CHADS2 fue de 2,1 y el 18,9% de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.
El apixabán fue estadísticamente significativamente superior a la warfarina en este estudio en cuanto a la reducción del criterio de valoración primario, la prevención del accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y la embolia sistémica (ver Tabla 6).
| Apixabán N=9.120 n (%/año) |
Warfarin a N=9.081 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Accidente cerebrovascular o embolia sistémica | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Golpe | ||||
| Isquémico o no especificado | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Hemorrágica | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Embolia sistémica | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) | |
En los pacientes del grupo de warfarina, los valores de INR estuvieron en promedio el 66% de las veces en el rango terapéutico (INR 2 a 3), (tiempo de TTR en el rango terapéutico).
El apixabán redujo la incidencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica frente a la warfarina en todos los subgrupos formados según el TTR en los centros. Para los centros en los cuartiles TTR más altos, el cociente de riesgos instantáneos de apixabán versus warfarina fue de 0,73 (IC 95%, 0,38 a 1,40).
Los criterios de valoración secundarios clave (hemorragia grave y muerte por cualquier causa) se probaron de acuerdo con una estrategia de prueba jerárquica predefinida para minimizar el error de tipo I en el estudio. También se demostró una superioridad estadísticamente significativa para los principales criterios de valoración secundarios (hemorragia grave y muerte por cualquier causa) (ver Tabla 7). Con un mejor control del INR, disminuye la superioridad observada de apixabán frente a warfarina en cuanto a la muerte por cualquier causa.
| Criterio de valoración | Apixabán N = 9.088 n (%/año) |
Warfarina N = 9,052 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) | Valor p |
|---|---|---|---|---|
| Bleedings | ||||
| pesado* | 327 | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | < 0,0001 |
| fatal | 10 | 37 (0,24) | ||
| intracraneal | 52 | 122 (0,80) | ||
| pesado + CRNM | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | < 0,0001 |
| Todo | 2.356 | 3.060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | < 0,0001 |
| Otros puntos de conexión | ||||
| Muerte por cualquier causa | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Infarto de miocardio | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
* Hemorragia grave, definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).
La tasa global de abandono debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8% para el apixabán y del 2,6% para la warfarina.
Los resultados de eficacia en subgrupos predeterminados, incluida la puntuación CHADS2, la edad, el peso corporal, el sexo, el estado de la función renal, los antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT y la diabetes, fueron consistentes con los resultados primarios de eficacia de toda la población estudiada en el estudio.
La incidencia de hemorragia digestiva mayor (según ISTH) (incluyendo hemorragia digestiva alta e inferior y hemorragia rectal) fue de 0,76%/año en el grupo de apixabán y de 0,86%/año en el grupo de warfarina.
La ocurrencia de hemorragias graves en subgrupos predeterminados, incluida la puntuación CHADS2, la edad, el peso corporal, el sexo, el estado de la función renal, los antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT y la diabetes fue consistente con los resultados de seguridad de toda la población estudiada en el estudio.
Estudio AVERROES
En el estudio AVERROES, un total de 5.598 pacientes que se consideraron no aptos para AVK fueron aleatorizados para recibir apixabán 5 mg 2 veces al día (o 2,5 mg al día en ciertos pacientes [6,4%] 2 veces al día en ciertos pacientes, ver sección 4.2) o AAS. De acuerdo con la decisión de los médicos tratantes, se administraron 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%) una vez al día. En promedio, los pacientes recibieron la medicación del estudio durante 14
meses. La mediana de edad fue de 69,9 años, la puntuación media de CHADS2 fue de 2,0 y el 13,6% de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.
Las razones más frecuentes para evaluar que los pacientes no son aptos para el tratamiento con AVK fueron la imposibilidad o la improbabilidad de recoger los valores de INR en las fechas especificadas (42,6%), la negativa de los pacientes a tomar AVK (37,4%), una puntuación CHADS2 = 1 y la ausencia de recomendación del médico para el tratamiento con AVK (21,3%), la falta de confianza de los médicos que los pacientes se adhieren a las instrucciones del tratamiento con AVK (15,0%) y dificultad/dificultad esperada para llegar al paciente en caso de un cambio urgente de dosis (11,7%).
El estudio AVERROES fue interrumpido prematuramente por el Comité de Seguimiento de Datos independiente después de la clara evidencia de una reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable.
La tasa global de abandono por reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5% para el apixabán y del 1,3% para el AAS.
El apixabán fue estadísticamente significativamente superior al AAS en este estudio en cuanto a la reducción del criterio de valoración primario, la prevención del accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) y la embolia sistémica (ver Tabla 8).
| Apixabán N = 2.807 n (%/año) |
AS N = 2.791 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Accidente cerebrovascular o embolia sistémica | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | |
| Golpe | ||||
| Isquémico o no especificado | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Hemorrágica | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Embolia sistémica | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| accidente cerebrovascular o embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte vascular*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Infarto de miocardio | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Muerte vascular | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Muerte por cualquier causa† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Probado utilizando una estrategia de prueba secuencial predeterminada para minimizar el error de tipo I en el
estudio.
† Punto de conexión secundario.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragia mayor entre
apixabán y AAS (ver Tabla 9).
| Evento | Apixabán N = 2.798 n(%/año) |
AS N = 2.780 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) | Valor p |
|---|---|---|---|---|
| pesado* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| fatal | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| intracraneal | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| pesado + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Todo | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
* Hemorragia grave, definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).† No Mayor Clínicamente Relevante (CRNM)
Pacientes con FAV con SCA y/o ICP
El estudio AUGUSTUS, un estudio abierto, aleatorizado y controlado 2 x 2 factoriales, incluyó a 4614 pacientes con FAV que tenían SCA (43%) y/o que tenían ICP (56%). Todos los pacientes recibieron tratamiento de base con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito de acuerdo con el estándar de atención local.
Los pacientes fueron aleatorizados hasta 14 días después de la SCA y/o ICP y recibieron 5 mg de apixabán dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si se cumplían dos o más de los criterios de reducción de la dosis; el 4,2% recibió la dosis más baja) o AVC y también recibió AAS (81 mg una vez al día) o placebo. La mediana de edad fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación CHA2DS2-VASc > 2 y el 47 % tenían una puntuación HAS-BLED> 3. En los pacientes del grupo de warfarina, los valores de INR estuvieron en promedio el 56% del tiempo en el rango terapéutico (INR 2 -3), (tiempo de TTR en el rango terapéutico), con un 32% de las veces por debajo de TTR y un 12% por encima de TTR.
El objetivo primario de AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el criterio principal de valoración fue la hemorragia mayor o CRNM (medida por ISTH). Al comparar apixabán y AVK, el criterio principal de valoración de seguridad de la hemorragia grave o de CRNM (ISTH) en el mes 6 se presentó en 241 pacientes (10,5 %) en el grupo de apixabán y en 332 pacientes (14,7 %) en el grupo de AVK (CRI = 0,69, IC del 95%:
0,58, 0,82; valor de p de 2 lados p <0,0001 para la no inferioridad y p <0,0001 para la superioridad). En el caso de la AVK, los análisis adicionales que utilizaron subgrupos de TTR mostraron que la tasa de hemorragia más alta se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La tasa de sangrado fue similar entre el apixabán y el cuartil más alto de TTR.
Al comparar ASA y placebo, el criterio principal de valoración de seguridad de hemorragia grave o CRNM (ISTH) en el mes 6 se produjo en 367 pacientes (16,1%) en el grupo de ASA y en 204 pacientes (9,0%) en el grupo de placebo (HR = 1,88, IC del 95%: 1,58, 2,23; valor p de 2 lados p<0,0001).
En cuanto a los pacientes tratados con apixabán solo, 157 pacientes en el grupo de AAS (13,7 %) y 84 pacientes en el grupo de placebo (7,4 %) experimentaron hemorragia grave o CRNM. En cuanto a los pacientes tratados con AVK solamente, 208 pacientes en el grupo de AAS (18,5 %) y 122 pacientes en el grupo de placebo (10,8 %) experimentaron hemorragias graves o CRNM.
Otros efectos del tratamiento se evaluaron como criterios de valoración secundarios de los criterios de valoración combinados.
Al comparar el apixabán y el AVK, el criterio de valoración combinado de muerte o rehospitalización se produjo en 541 pacientes del grupo de apixabán (23,5 %) y en 632 pacientes del grupo de AVK (27,4 %). El criterio de valoración compuesto de muerte o evento isquémico (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) se presentó en 170 pacientes en el grupo de apixabán (7,4 %) y en 182 pacientes en el grupo de AVK (7,9 %).
Al comparar ASA y placebo, el criterio de valoración combinado de muerte o rehospitalización se produjo en 604 pacientes en el grupo de ASA (26,2%) y en 569 pacientes en el grupo de placebo (24,7%). El criterio de valoración compuesto de muerte o evento isquémico (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) se presentó en 163 pacientes en el grupo de AAS (7,1%) y en 189 pacientes en el grupo de placebo (8,2%).
Pacientes sometidos a cardioversión
EMANATE, un estudio multicéntrico abierto, incluyó a 1500 pacientes que no habían sido tratados con anticoagulantes orales o que habían sido tratados durante menos de 48 horas y que estaban programados para someterse a cardioversión para la FANV. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a apixabán o a heparina/AVK para la profilaxis de eventos cardiovasculares. Se realizó cardioversión eléctrica y/o farmacológica después de al menos 5 dosis de 5 mg de apixabán dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados, ver sección 4.2) o, si se requirió cardioversión previa, al menos 2 horas después de una dosis de saturación de 10 mg (dosis de saciedad de 5 mg en pacientes seleccionados, ver sección 4.2). En el grupo de apixabán, 342 pacientes recibieron una dosis de saturación (331 pacientes recibieron la dosis de 10 mg y 11 pacientes recibieron la dosis de 5 mg).
No hubo accidentes cerebrovasculares (0%) en el grupo de apixabán (n = 753) y 6 (0,80%) accidentes cerebrovasculares en el grupo de heparina/AVK (n = 747; CR 0,00; IC del 95%: 0,00 a 0,64). La muerte por cualquier causa ocurrió en 2 pacientes (0,27%) en el grupo de apixabán y 1 paciente (0,13%) en el grupo de heparina/AVK. No se han reportado eventos de embolia sistémica.
Los eventos hemorrágicos mayores y hemorragia por CRNM ocurrieron en 3 (0,41%) y 11 (1,50%) pacientes en el grupo de apixabán, respectivamente, en comparación con 6 (0,83%) y 13 (1,80%) pacientes en el grupo de heparina/AVK.
Este estudio exploratorio demostró una eficacia y seguridad comparables para el tratamiento con apixabán y heparina/AVK en el contexto de la cardioversión.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y profilaxis de la TVP y la EP recurrentes (TEV) El programa del ensayo clínico (AMPLIFY: apixabán vs. enoxaparina/warfarina, AMPLIFY-EXT: apixabán vs. placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento de la TVP y/o la LE (AMPLIFY) y la profilaxis de la TVP y la LE recurrentes después de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante de TVP y/o LE (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, multinacionales en pacientes con TVP proximal sintomática o LE sintomática. Los criterios clave de valoración de seguridad y eficacia fueron evaluados a ciegas por un comité independiente.
Estudio AMPLIFY
En el estudio AMPLIFY, un total de 5.395 pacientes fueron aleatorizados para recibir 6 meses de apixabán (7 días de 2 veces al día por vía oral de 10 mg, seguidos de 2 veces al día 5 mg por vía oral) o enoxaparina (1 mg/kg 2 veces al día por vía oral durante al menos 5 días; hasta que el INR≥ sea de 2) y warfarina (INR objetivo en el rango de 2,0-3,0).
La mediana de edad fue de 56,9 años y el 89,8% de los pacientes aleatorizados presentaron TEV no provocados.
En los pacientes del grupo de warfarina, los valores de INR estuvieron en promedio el 60,9% de las veces en el rango terapéutico (INR 2,0 a 3,0). El apixabán redujo la recurrencia de la muerte sintomática relacionada con TEV/TEV en todos los subgrupos formados según el TTR (tiempo en rango terapéutico) en los centros. Para los centros en los cuartiles más altos de TTR, el cociente de riesgos instantáneos de apixabán versus enoxaparina/warfarina fue de 0,79 (IC 95%, 0,39 –
1,61).
En este estudio, se demostró que el apixabán es inferior al tratamiento con enoxaparina/warfarina en el criterio de valoración primario (recurrencia confirmada de TEV sintomática [TVP no mortal o E no mortal] o muerte relacionada con TEV) ( consultar el Cuadro 10).
| Apixabán N=2.609 n (%) |
Enoxaparin a/ Warfarina N=2.635 n (%) |
Riesgo relativo (IC del 95%) | |
|---|---|---|---|
| TEV o muerte relacionada con TEV | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| TVP | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| LE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Muerte relacionada con TEV | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| TEV o muerte por cualquier causa | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| TEV o Muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| TEV, relacionado conTEV Muerte o hemorragia grave | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* No inferior en comparación con enoxaparina/warfarina (valor p <0,0001)
La eficacia del apixabán en el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso fue consistente entre los pacientes tratados por LE [riesgo relativo 0,9; IC del 95% [0,5, 1,6]] o TVP [riesgo relativo 0,8; IC del 95% [0,5, 1,3]]. En general, los resultados de eficacia fueron consistentes en subgrupos predeterminados, como la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), el estado de la función renal, la EP basal, la localización del trombo de TVP y el uso previo de heparina.
El criterio principal de valoración de la seguridad fue la aparición de hemorragias graves. El apixabán fue significativamente superior a la enoxaparina/warfarina en el criterio principal de valoración de seguridad en este estudio [riesgo relativo 0,31; IC del 95% (0,17, 0,55), valor p <0,0001] (consultar el Cuadro 11).
| Apixabán N=2.676 n (%) |
Enoxaparina/ Warfarina N=2.689 n (%) |
Riesgo relativo (IC del 95%) | |
|---|---|---|---|
| pesado | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| pesado + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| luz | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Todo | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
La hemorragia mayor confirmada y la hemorragia no mayor clínicamente relevante (CRNM) en todas las áreas del cuerpo fueron generalmente menos frecuentes en el grupo de apixabán que en el grupo de enoxaparina/warfarina. Se confirmó hemorragia gastrointestinal grave (después de la ISTH) en 6 (0,2%) de los pacientes tratados con apixabán y en 17 (0,6%) de los pacientes tratados con enoxaparina/warfarina.
Estudio AMPLIFY-EXT
En el estudio AMPLIFY-EXT, un total de 2.482 pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulatorio inicial fueron aleatorizados para recibir 2,5 mg de apixabán (2 veces al día por vía oral), 5 mg de apixabán (2 veces al día por vía oral) o placebo durante 12 meses. De estos, 836 pacientes (33,7%) ya habían participado en el
estudio AMPLIFY antes de ser incluidos en el estudio AMPLIFY EXT.
La mediana de edad fue de 56,7 años y el 91,7% de los pacientes aleatorizados presentaron TEV no provocados.
En este estudio, ambas dosis de apixabán fueron estadísticamente significativamente superiores al placebo en el criterio principal de valoración de TEV sintomática y recurrente (TVP no mortal o E no mortal) o muerte por cualquier causa (ver Tabla 12).
| Apixabán 2,5 mg (N=840) | Apixabán 5,0 mg (N=813) | Placebo (N=829) | Riesgo relativo (IC del 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Apix 2,5 mg frente a placebo | Apix 5,0 mg frente a placebo | |
| Recurrente TEV o muerte de cualquier Causa | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0.15, 0.40)¥ | 0,19 (0.11, 0.33)¥ |
| TVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| LE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Muerte por cualquier causa | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| Recurrente TEV o TEV Muerte condicional | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
| Apixabán 2,5 mg (N=840) | Apixabán 5,0 mg (N=813) | Placebo (N=829) | Apix 2,5 mg vs. Placebo | Apix 5.0 mg vs. Placebo | |
| Recurrente TEV o Cardiovaculia Condiciona l R | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| Muerte no letal TVT† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
| no letal LE† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
| TEV- Muerte condicional | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ valor p <0,0001
* En los pacientes con más de un evento del criterio de valoración compuesto, solo se contó el primer evento (p. ej., si un paciente experimentó primero TVP, luego EP, solo se contó TVP)
† Los pacientes individuales pudieron sufrir múltiples eventos y, por lo tanto,se cuentan en ambas categorías.
La eficacia de apixabán en la profilaxis del TEV recurrente fue consistente en subgrupos predeterminados, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y estado de la función renal.
El criterio principal de valoración de la seguridad fue la aparición de hemorragias importantes durante la fase de tratamiento. En este estudio, la ocurrencia de hemorragia mayor con ambas dosis de apixabán no fue estadísticamente diferente de la del placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragia mayor + CRNM, hemorragia leve o hemorragia total entre el grupo de 2,5 mg de apixabán y el grupo de placebo (consultar el Cuadro 13).
| Apixabán 2,5 mg (N=840) | Apixabán 5.0 mg (N=811) | Placebo (N=826) | Riesgo relativo (IC del 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Apix 2,5 mg vs. placebo | Apix 5.0 mg vs. placebo | |
| pesado | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
| difícil + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
| luz | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
| Todo | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Se confirmó hemorragia gastrointestinal grave (después de la ISTH) en 1 (0,1%) pacientes tratados con apixabán 5 mg (2 veces al día), ningún paciente tratado con apixabán 2,5 mg (2 veces al día) y 1 (0,1%) pacientes tratados con placebo.
Niños y jóvenes
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido a apixabán TOWA Pharmaceutical Europe un aplazamiento de la obligación de presentar los resultados de los estudios de embolia y trombosis venosa y arterial en uno o más grupos de edad pediátrica (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en niños y adolescentes).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Resorción
La biodisponibilidad absoluta de apixabán es de aproximadamente el 50% en dosis de hasta 10 mg. El apixabán se absorbe rápidamente y la concentración máxima (Cmax) se alcanza de 3 a 4 horas después de tomar la tableta. A una dosis de 10 mg, tomarlo con alimentos no tiene ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixabán. El apixabán se puede tomar independientemente de las comidas.
El apixabán presenta una farmacocinética lineal a una dosis oral de hasta 10 mg, con una exposición que aumenta proporcionalmente con la dosis. A dosis ≥ 25 mg, el apixabán muestra una absorción limitada por la solubilidad con una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición para apixabán muestran una variabilidad de baja a moderada, que se manifiesta en una variabilidad intraindividual e interindividual con un VK de aproximadamente el 20% y aproximadamente el 30%, respectivamente.
Después de tomar 10 mg de apixabán en forma de dos tabletas trituradas de 5 mg disueltas en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la de después de tomar 2 tabletas enteras de 5 mg. Después de tomar 10 mg de apixabán en forma de dos tabletas trituradas de 5 mg con 30 g de puré de manzana, la Cmax fue del 21% y el AUC fue un 16% menor que después de tomar 2 tabletas enteras de 5 mg. La reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.
Después de la administración de una tableta triturada de 5 mg de apixabán disuelto en 60 ml de glucosa al 5% en agua y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue comparable a la observada en otros estudios clínicos en los que sujetos sanos tomaron una dosis única de 5 mg de tabletas de apixabán.
Teniendo en cuenta el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de apixabán, los resultados de biodisponibilidad de los estudios realizados también son transferibles a dosis más bajas de apixabán.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de unos 21 litros.
Biotransformación y eliminación
El apixabán tiene varias vías de eliminación. En los seres humanos, alrededor del 25% de la dosis administrada de apixabán se encontró en forma de metabolitos, la mayoría de los cuales se encontraron en las heces. La excreción renal de apixabán representa aproximadamente el 27% del aclaramiento total.
Se han observado contribuciones adicionales de la excreción biliar e intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos.
El aclaramiento total de apixabán es de aproximadamente 3,3 L/h y la vida media es de aproximadamente 12 horas. La O-desmetilación y la hidroxilación en el grupo 3-oxopiperidinil son las principales vías de biotransformación. El apixabán es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 y, en menor medida, por el CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. El apixabán inalterado es el componente farmacológico más importante en el plasma de los seres humanos, sin metabolitos
activos circulando en la sangre. El apixabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (> 65 años) mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, con valores medios de AUC aproximadamente un 32% más altos y sin diferencias en la Cmax.
Deterioro de la función renal
La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la concentración máxima de apixabán. Las mediciones del aclaramiento de creatinina revelaron una correlación entre la disminución de la función renal y el aumento de la exposición al apixabán. Para el aclaramiento de creatinina leve (aclaramiento de creatinina 51 – 80 ml/min), insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min) o grave ( aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixabán aumentaron en un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con los individuos con aclaramiento de creatinina normal. El deterioro de la función renal no tuvo un efecto perceptible en la relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad del antifactor Xa.
En sujetos con enfermedad renal terminal (IRT), el AUC de apixabán aumentó en un 36% cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixabán inmediatamente después de la hemodiálisis, en comparación con el AUC en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixabán redujo el AUC de apixabán en un 14% en estos sujetos con ERCT, lo que corresponde a un aclaramiento de diálisis de
apixabán de 18 ml/min. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.
Deterioro de la función hepática
En un estudio en el que se compararon 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5 [n = 6] y puntuación 6 [n = 2] en estadio de Child-Pugh) y 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de 7 [n = 6] y puntuación 8 [n = 2] en estadio B de Child-Pugh) con 16 controles sanos, la farmacocinética y la farmacodinámica se mantuvieron sin cambios después de una dosis única de 5 mg de apixabán en pacientes con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad del antifactor Xa y el INR fueron comparables en individuos con insuficiencia hepática leve a moderada y en individuos
sanos.
Sexo
La exposición al apixabán fue aproximadamente un 18 por ciento más alta en las mujeres que en los hombres.
Origen étnico
Los resultados de todos los estudios de fase I no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética de apixabán entre individuos de color/caucásicos, asiáticos e individuos de color/afroamericanos. Los resultados de un estudio farmacocinético poblacional en pacientes que recibieron apixabán fueron generalmente consistentes con los resultados de la Fase I.
Peso corporal
En comparación con la exposición al apixabán en individuos que pesaban entre 65 y 85 kg, un peso corporal de > 120 kg se asoció con aproximadamente un 30% menos de exposición y un peso corporal de < 50 kg se asoció con una exposición aproximadamente un 30% mayor.
Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas
Se evaluó la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre las concentraciones plasmáticas de apixabán y varios criterios de valoración de la EP (actividad antifactor Xa, INR, PT, TTPa) en un amplio rango de dosis (0,5 – 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-factor Xa se describió mejor utilizando un modelo lineal. La relación PK/PD en los pacientes fue consistente con la de los individuos sanos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Sobre la base de estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embriofetal y toxicidad juvenil, los datos preclínicos no indican ningún peligro particular para los seres humanos.
Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas se relacionaron con el efecto farmacodinámico del apixabán sobre los parámetros de coagulación sanguínea. En los estudios de toxicidad, se observó poco o ningún sangrado. Sin embargo, dado que esta observación puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, estos resultados deben interpretarse con precaución al extrapolarlos a los humanos.
En la leche de ratas, se encontró una alta relación entre la concentración en la leche y la concentración plasmática en las madres (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo a la leche.
6. INDICACIONES FARMACÉUTICAS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo de la tableta
- Lactosa monohidrato
- Celulosa microcristalina
- Croscarmelosa sódica
- Lauril sulfato de sodio
- Estearato de magnesio
- Copivodona.
Recubrimiento
- Lactosa Monohidrato
- Hipromelosa
- Dióxido de Titanio
- Triacetina
- Óxido de Hierro amarillo
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Vigencia
2 años
6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento
No se requieren condiciones especiales de conservación para este medicamento. Almacenar en una lugar seco, protegido de la luz y el calor a una Temperatura no mayor a 30°C
6.5 Presentaciones
Presentación comercial: Caja con blíster por 60 tabletas.
Es posible que no todas las presentaciones se comercialicen en todos los países.
6.4 Precauciones especiales para la eliminación
Todo medicamento o material de desecho no utilizado se eliminará de conformidad con los requisitos nacionales.
7. FECHA DE REVISIÓN DE TEXTO DE LA FICHA TÉCNICA
Versión 1. Enero 2024
8. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Producto fabricado en Barcelona – España por TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE, S.L. Perú: Importado por: A. MENARINI LATIN AMERICA, S.L.U. – SUCURSAL DEL PERU. Av. El Derby N° 254 Int.304 Urb.El Derby De Monterrico- Santiago de Surco., Lima-Perú
9. Referencia
Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos.
https://portal.dimdi.de/amguifree/am/docoutput/additionaldocs.xhtml?mpdidentifier=2204154
Última actualización: Febrero 2026
