1. NOMBRE DEL PRODUCTO
Salviare 5 mg tabletas recubiertas
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada tableta recubierta contiene 5 mg de apixabán.
Otro(s) ingrediente(s) con efecto conocido
Cada tableta recubierta de 5 mg contiene 95 mg de lactosa (equivalente a 100 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4). La lista completa de excipientes puede consultarse en la sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Tableta recubierta
tabletas recubiertas, rosadas, ovaladas, biconvexas, grabadas con “E124” en un lado y lisas en el otro lado.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con uno o más factores de riesgo, como accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio (AIT); edad≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA Clase ≥ II).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de la TVP y la EP recurrentes en adultos (ver sección 4.4 para pacientes con EP hemodinámicamente inestables).
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) La
dosis recomendada de apixabán es de 5 mg por vía oral dos veces al día.
Reducción de dosis
La dosis recomendada de apixabán es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con FAV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). La terapia debe continuarse a largo plazo.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días, seguidos de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las pautas médicas disponibles, la corta duración del tratamiento (al menos 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).
La dosis recomendada de apixabán para la prevención de la TVP y la EP recurrentes es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Cuando esté indicada la prevención de la TVP y la EP recurrentes, se debe iniciar la dosis de 2,5 mg dos veces al día tras completar 6 meses de tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, como se indica en la tabla 1 (ver también sección 5.1)
Tabla 1: Dosis recomendada (TEV)
| Horario de dosificación | Dosis máxima diaria | |
| Tratamiento de la TVP o la EP | 10 mg dos veces al día durante los primeros 7 días | 20 mg |
| seguido de 5 mg dos veces al día | 10 mg | |
| Prevención de TVP y/o EP recurrente después de completar 6 meses de tratamiento para TVP o PEI | 2,5 mg, dos veces al día | 5 mg |
La duración del tratamiento global debe individualizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
Dosis olvidada
Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Salviare inmediatamente y luego continuar con la ingesta dos veces al día como antes.
Conmutación
El cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a Salviare (y viceversa) puede realizarse en la siguiente dosis programada (ver sección 4.5). Estos medicamentos no deben administrarse simultáneamente.
Cambiar de la terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Salviare
Al convertir a los pacientes de la terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Salviare, se debe interrumpir la warfarina u otra terapia con AVK y comenzar Salviare cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea < 2.
Cambio de Salviare a terapia AVKA
Al convertir a los pacientes de Salviare a la terapia con AVK, la administración de Salviare debe continuarse durante al menos 2 días después de comenzar la terapia con AVK. Después de 2 días de coadministración de Salviare con la terapia con AVK, se debe obtener un INR antes de la siguiente dosis programada de Salviare. La administración concomitante de Salviare y el tratamiento con AVK debe continuarse hasta que el INR sea ≥ 2.
Anciano
VTEt – No es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
NVAF – No es necesario ajustar la dosis, a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver Reducción de la dosis al principio de la sección 4.2).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, se aplican las siguientes recomendaciones:
- para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la prevención de la TVP recurrente y la TEP (TEV), no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
- para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FAV y creatinina sérica ≥1,5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a la edad ≥80 años o al peso corporal ≤60 kg, es necesaria una reducción de la dosis descrita anteriormente. En ausencia de otros criterios para la reducción de la dosis (edad, peso corporal), no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) se aplican las
siguientes recomendaciones (ver secciones 4.4 y 5.2):
- para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la prevención de la TVP recurrente y la EP (TEV) apixabán debe usarse con precaución;
- para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir la dosis más baja de 2,5 mg de apixabán dos veces al día.
En pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica, por lo que no se recomienda el uso de apixabán (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Salviare está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3).
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).
En los ensayos clínicos se excluyeron los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) >2 x LSN o bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN. Por lo tanto, el Salviare debe utilizarse con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el Salviare, se deben realizar pruebas de función hepática.
Peso corporal
VTEt – No es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
FANV: no es necesario ajustar la dosis, a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver Reducción de la dosis al principio de la sección 4.2).
Género
No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Pacientes sometidos a ablación con catéter (NVAF)
Los pacientes pueden continuar el uso de apixabán mientras se someten a la ablación con catéter (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Pacientes sometidos a cardioversión
El apixabán puede iniciarse o continuarse en pacientes con FAV que pueden requerir cardioversión.
En el caso de los pacientes que no hayan sido tratados previamente con anticoagulantes, se debe considerar la exclusión del trombo auricular izquierdo mediante un abordaje guiado por imágenes (p. ej., ecocardiografía transesofágica [ETE] o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, de acuerdo con las directrices médicas establecidas.
En pacientes que inicien tratamiento con apixabán, se deben administrar 5 mg dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis únicas) antes de la cardioversión para asegurar una anticoagulación adecuada (ver sección 5.1). La pauta posológica debe reducirse a 2,5 mg de apixabán administrados dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis únicas) si el paciente cumple los criterios de reducción de la dosis (ver secciones anteriores Reducción de la dosis e insuficiencia renal).
Si se requiere cardioversión antes de que se puedan administrar 5 dosis de apixabán, se debe administrar una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg seguida de 2,5 mg dos veces al día si el paciente cumple los criterios de reducción de la dosis (ver secciones anteriores Reducción de la dosis e Insuficiencia renal). La administración de la dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver sección 5.1).
Para todos los pacientes sometidos a cardioversión, se debe buscar la confirmación antes de la cardioversión de que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito. Las decisiones sobre el inicio y la duración del tratamiento deben tener en cuenta las recomendaciones de las guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con FANV y síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervencionismo coronario percutáneo (ICP)
La experiencia del tratamiento con apixabán a la dosis recomendada para los pacientes con FAV es limitada cuando se utiliza en combinación con agentes antiagregantes plaquetarios en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP después de alcanzar la hemostasia (ver secciones 4.4, 5.1).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia del Salviare en niños y adolescentes menores de 18 años.
No se dispone de datos.
Forma de administración
Uso oral
Salviare debe tragarse con agua, con o sin alimentos.
Para los pacientes que no pueden tragar tabletas enteras, Salviare tabletas pueden triturarse y suspenderse en agua, o glucosa al 5% en agua (G5W), o zumo de manzana o mezclados con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral (ver sección 5.2). Alternativamente, Salviare las tabletas pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o G5W y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (ver sección 5.2). Las tabletas trituradas Salviare son estables en agua, G5W, jugo de manzana y puré de manzana hasta por 4 horas.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hemorragia activa clínicamente significativa.
- Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 5.2).
- Lesión o afección si se considera un factor de riesgo significativo de hemorragia grave. Esto puede incluir ulceración gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, várices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares
intraespinales o intracerebrales importantes. - Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2), cuando la HNF se administra a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial abierto o cuando la HNF se administra durante la ablación con catéter auricular fibrilación (ver secciones 4.4 y 4.5).
4.4 Advertencias y Precauciones especiales de uso
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixabán deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda su uso con precaución en condiciones con mayor riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de apixabán si se produce una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9).
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, un ensayo cuantitativo calibrado anti-factor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a apixabán puede ayudar a tomar decisiones clínicas informadas, p. ej., sobredosis y cirugía de urgencia (ver sección 5.1).
Se dispone de un fármaco para revertir la actividad antifactor Xa del apixabán.
Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante está contraindicado (ver sección 4.3).
El uso concomitante de apixabán con agentes antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).
Se debe tener cuidado si los pacientes son tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico. Después de la cirugía, no se recomiendan otros inhibidores de la agregación plaquetaria concomitantemente con apixabán (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y afecciones que justifican la monoterapia o doble antiagregación plaquetaria, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los beneficios potenciales frente a los riesgos potenciales antes de combinar esta terapia con Salviare.
En un estudio clínico de pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia mayor con apixabán del 1,8% al 3,4% al año y aumentó el riesgo de hemorragia con warfarina del 2,7% al 4,6% anual. En este estudio clínico, el uso de antiagregación plaquetaria dual concomitante (ver sección 5.1) fue limitado (2,1%).
En un estudio clínico se inscribieron pacientes con fibrilación auricular con SCA y/o sometidos a ICP y un período de tratamiento planificado con un inhibidor de P2Y12, con o sin AAS, y anticoagulanteoral (apixabán o AVK) durante 6 meses. El uso concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia mayor por ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) o CRNM (Clínicamente Relevante No Mayor) en sujetos tratados con apixabán del 16,4% al 33,1% al año (ver sección 5.1).
En un estudio clínico de pacientes con síndrome coronario postagudo de alto riesgo sin fibrilación auricular, caracterizados por múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas, que recibieron AAS o la combinación de AAS y clopidogrel, se notificó un aumento significativo en el riesgo de hemorragia mayor por ISTH para apixabán (5,13% por año) en comparación con placebo (2,04% por año).
Uso de fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo
La experiencia con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo es muy limitada en pacientes a los que se les administra apixabán (ver sección 4.5).
Pacientes con prótesis de válvulas cardíacas
No se ha estudiado la seguridad y eficacia del apixabán en pacientes con prótesis de válvulas cardíacas, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en este contexto.
Pacientes con síndrome antifosfolípido
Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), incluido el apixabán, no se recomiendan para pacientes con antecedentes de trombosis diagnosticados con síndrome antifosfolípido. En particular, para los pacientes que son triple positivos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse con mayores tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.
Cirugía y procedimientos invasivos
El apixabán debe suspenderse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o alto de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no se puede excluir la probabilidad de hemorragia clínicamente significativa o para las que el riesgo de hemorragia sería inaceptable.
El apixabán debe suspenderse al menos 24 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con bajo riesgo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que se espera que cualquier hemorragia que se produzca sea mínima, no crítica en su localización o fácilmente controlable.
Si la cirugía o los procedimientos invasivos no se pueden retrasar, se debe tener la precaución adecuada, teniendo en cuenta un mayor riesgo de hemorragia. Este riesgo de hemorragia debe sopesarse frente a la urgencia de la intervención.
El apixabán debe reiniciarse después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica lo antes posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada (para la cardioversión ver sección 4.2).
Para los pacientes sometidos a ablación con catéter por fibrilación auricular, no es necesario interrumpir el tratamiento con apixabán (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Interrupción temporal
La interrupción de los anticoagulantes, incluido el apixabán, para el sangrado activo, la cirugía electiva o los procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Deben evitarse los lapsos en el tratamiento y si la anticoagulación con apixabán debe interrumpirse temporalmente por cualquier motivo, el tratamiento debe reiniciarse lo antes posible.
Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar
No se recomienda el apixabán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar hemodinámicamente inestables o que puedan recibir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas.
Pacientes con cáncer activo
Los pacientes con cáncer activo pueden tener un alto riesgo de tromboembolismo venoso y eventos hemorrágicos. Cuando se considera el apixabán para el tratamiento de TVP o EP en pacientes con cáncer, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los beneficios frente a los riesgos (ver también sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal
Los datos clínicos limitados indican que las concentraciones plasmáticas de apixabán están aumentadas en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), lo que puede conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la prevención de la TVP y la EP recurrentes, el apixabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) y los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a la edad ≥ 80 años o al peso corporal ≤ 60 kg deben recibir la dosis más baja de apixabán 2,5 mg dos veces al día (ver sección 4.2);
En pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica, por lo que no se recomienda el uso de apixabán (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
El aumento de la edad puede aumentar el riesgo hemorrágico (ver sección 5.2).
Además, la administración concomitante de apixabán con AAS en pacientes de edad avanzada debe utilizarse con precaución debido a un riesgo de hemorragia potencialmente mayor.
Peso corporal
Un peso corporal bajo (< 60 kg) puede aumentar el riesgo hemorrágico (ver sección 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática.
El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y clínicamente riesgo de hemorragia pertinente (ver sección 4.3).
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Se excluyeron en los ensayos clínicos los pacientes con enzimas hepáticas elevadas ALT/AST > 2 x LSN o bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN. Por lo tanto, el apixabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se deben realizar pruebas de función hepática.
Interacción con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la glicoproteína P (P-gp)
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P, como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar la exposición al apixabán 2 veces (ver sección 4.5) o más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición al apixabán (p. ej., insuficiencia renal grave).
Interacción con inductores tanto de CYP3A4 como de P-gp
El uso concomitante de apixabán con fuertes inductores de CYP3A4 y P-gp (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) puede conducir a una reducción de ~50% en la exposición a apixabán. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de hemorragia con la administración concomitante de apixabán con potentes inductores tanto del CYP3A4 como de la gp-P en comparación con el uso de apixabán solo.
En pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto de CYP3A4 como de P-gp se aplican las siguientes recomendaciones (ver sección 4.5):
- para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FAV y para la prevención de la TVP y la EP recurrentes, el apixabán debe utilizarse con precaución;
- para el tratamiento de la TVP y el tratamiento de la EP, no se debe utilizar apixabán, ya que la eficacia puede verse comprometida.
Parámetros de laboratorio
Las pruebas de coagulación [p. ej., tiempo de protrombina [TP], INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)] se ven afectadas según lo esperado por el mecanismo de acción del apixabán. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación a la dosis terapéutica esperada son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad (ver sección 5.1).
Información sobre excipientes
Salviare contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta es decir, esencialmente “sin sodio”.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Inhibidores de CYP3A4 y P-gp
La coadministración de apixabán con ketoconazol (400 mg una vez al día), un potente inhibidor tanto del CYP3A4 como de la P-gp, condujo a un aumento de 2 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,6 veces en el promedio de apixabán Cmax.
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores tanto del CYP3A4 como de la P-gp, como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Se espera que los principios activos que no se consideran inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp (p. ej., amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor medida la concentración plasmática de apixabán. No hay ajuste de dosis para El apixabán es necesario cuando se administra conjuntamente con agentes que no son inhibidores potentestanto del CYP3A4 como de la P-gp. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un CYP3A4 moderado y un inhibidor débil de la P-gp, condujo a un aumento de 1,4 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,3 veces en la Cmax.
El naproxeno (500 mg, dosis única), un inhibidor de la P-gp pero no un inhibidor del CYP3A4, condujo a un aumento de 1,5 y 1,6 veces en el AUC y la Cmax medios de apixabán, respectivamente. La claritromicina (500 mg, dos veces al día), un inhibidor de la P-gp y un potente inhibidor del CYP3A4, condujo a un aumento de 1,6 y 1,3 veces en el AUC y la Cmax medios de apixabán, respectivamente.
Inductores de CYP3A4 y P-gp
La coadministración de apixabán con rifampicina, un potente inductor tanto del CYP3A4 como de la P- gp, condujo a una disminución aproximada del 54% y del 42% en el AUC y la Cmax medios de apixabán, respectivamente. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la gp- P (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede conducir a una reducción de las concentraciones plasmáticas de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos, sin embargo, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, el apixabán debe utilizarse con precaución para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FAV y para la prevención de la TVP y la EP recurrentes. No se recomienda apixabán para el tratamiento de TVP y EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la gp-P, ya que la eficacia puede verse comprometida (ver sección 4.4).
Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/IRSN y AINE
Debido a un mayor riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante está contraindicado, excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando la HNF se administra a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial abierto o cuando la HNF se administra durante la ablación con catéter para la fibrilación auricular (ver sección 4.3).
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-Factor Xa.
Las interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas no fueron evidentes cuando se administró apixabán junto con 325 mg de AAS una vez al día.
Apixabán coadministrado con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de clopidogrel 75 mg y ASA 162 mg una vez al día, o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg una vez al día) en Los estudios de fase I no mostraron un aumento relevante en el tiempo de sangrado de la plantilla, ni una mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de los agentes antiplaquetarios sin apixabán. Los aumentos en las pruebas de coagulación (PT, INR y aPTT) fueron consistentes con los efectos del apixabán solo.
El naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, condujo a un aumento de 1,5 y 1,6 veces en el AUC y la Cmáx medios de apixabán, respectivamente. Se observaron aumentos correspondientes en las pruebas de coagulación para el apixabán. No se observaron cambios en el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico y no se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno.
A pesar de estos hallazgos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando los agentes antiplaquetarios se administran conjuntamente con apixabán. Apixabán debe utilizarse con precaución cuando se administra conjuntamente con ISRS/IRSN, AINE, AAS y/o inhibidores de P2Y12, ya que estos medicamentos suelen aumentar el riesgo de hemorragia. (ver sección 4.4).
Existe una experiencia limitada de la administración concomitante con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (tales como: antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o agentes trombolíticos.
Como
Estos agentes aumentan el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con apixabán (ver sección 4.4).
Otrasterapias concomitantes
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró apixabán junto con atenolol o famotidina. La coadministración de 10 mg de apixabán con atenolol 100 mg no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixabán. Tras la administración conjunta de los dos medicamentos, el AUC y la Cmáx medios de apixabán fueron un 15% y un 18% inferiores a los administrados solos. La administración de 10 mg de apixabán con famotidina 40 mg no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixabán.
Efecto del apixabán sobre otros medicamentos
Los estudios in vitro de apixabán no mostraron ningún efecto inhibitorio sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) y un efecto inhibidor débil sobre la actividad de CYP2C19 (IC50 > 20 μM) a concentraciones significativamente mayores que las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. El apixabán no indujo CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 μM. Por lo tanto, no se espera que el apixabán altere el aclaramiento metabólico de los medicamentos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. El apixabán no es un inhibidor significativo de la P-gp.
En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe a continuación, el apixabán no alteró significativamente la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.
Digoxina
La coadministración de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), un sustrato de P-gp, no afectó al AUC de digoxina ni a la Cmax. Por lo tanto, apixabán no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.
Naproxeno
La coadministración de dosis únicas de apixabán (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE de uso común, no tuvo ningún efecto sobre el AUC de naproxeno o la Cmax.
Atenolol
La administración concomitante de una dosis única de apixabán (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante común, no alteró la farmacocinética del atenolol.
Carbón activado
La administración de carbón activado reduce la exposición al apixabán (ver sección 4.9).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de apixabán durante el embarazo.
Periodo de lactancia
Se desconoce si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en animales han mostrado excreción de apixabán en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir un riesgo para el niño lactante.
Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia materna o de interrumpir o abstenerse de la terapia con apixabán, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.
Fertilidad
Los estudios en animales a los que se les administró apixabán no han mostrado ningún efecto sobre la
fertilidad (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas
Salviare tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Efectos secundarios
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de apixabán se ha investigado en 4 ensayos clínicos de fase III que incluyeron a más de 15.000 pacientes: más de 11.000 pacientes en estudios de FANV y más de 4.000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV (TEV), para una exposición total media de 1,7 años y 221 días respectivamente (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas más frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (ver Tabla 2 para el perfil y la frecuencia de las reacciones adversas por indicación).
En los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hemorragia con apixabán fue del 24,3% en el estudio de apixabán frente a warfarina y del 9,6% en el estudio de apixabán frente al ácido acetilsalicílico. En el estudio de apixabán frente a warfarina, la incidencia de hemorragias gastrointestinales graves por ISTH (incluyendo hemorragia digestiva superior, digestiva inferior y rectal) con apixabán fue del 0,76 %/año. La incidencia de hemorragia intraocular mayor por ISTH con apixabán fue del 0,18%/año.
En los estudios de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con hemorragias con apixabán fue del 15,6% en el estudio de apixabán frente a enoxaparina/warfarina y del 13,3% en el estudio de apixabán frente a placebo (ver sección 5.1).
Lista tabular de reacciones adversas
En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas clasificadas bajo los epígrafes de clase y frecuencia de órganos del sistema utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10) frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) para NVAF y VTEt respectivamente.
| Clase de órgano del sistema | Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV (FANV) | Tratamiento de la TVP y la EP, y prevención de la TVP y la TVP recurrentes PE (VTEt) |
|---|---|---|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Anemia | Común | Común |
| Trombocitopenia | Raro | Común |
| Trastornos delsistema inmunitario | ||
| Hipersensibilidad, edema alérgico y Anafilaxis | Raro | Raro |
| Prurito | Raro | Raro* |
| Angioedema | No se sabe | No se sabe |
| Trastornos delsistema nervioso | ||
| Hemorragia cerebral † | Raro | Raro |
| Trastornos oculares | ||
| Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival) | Común | Raro |
| Trastornos vasculares | ||
| Hemorragia, hematoma | Común | Común |
| Hipotensión (incluyendo procedimientos hipotensión) | Común | Raro |
| Hemorragia intraabdominal | Raro | No se sabe |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Epistaxis | Común | Común |
| Hemoptisis | Raro | Raro |
| Hemorragia de las vías respiratorias | Raro | Raro |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Náuseas | Común | Común |
| Hemorragia gastrointestinal | Común | Común |
| Hemorragia hemorroidal | Raro | Raro |
| Hemorragia bucal | Raro | Común |
| Hematoquecia | Raro | Raro |
| Hemorragia rectal,sangrado gingival | Común | Común |
| Hemorragia retroperitoneal | Raro | No se sabe |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| Prueba de función hepática anormal, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la sangre Aumento de la bilirrubina | Raro | Raro |
| Aumento de la gamma -glutamiltransferasa | Común | Común |
| Aumento de la alanina aminotransferasa | Raro | Común |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Erupción | Raro | Común |
| Alopecia | Raro | Raro |
| Eritema multiforme | Muy raro | No se sabe |
| Vasculitis cutánea | No se sabe | No se sabe |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
| Hemorragia muscular | Raro | Raro |
| Trastornos renales y urinarios | ||
| Hematuria | Común | Común |
| Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas | ||
| Hemorragia vaginal anormal, hemorragia urogenital | Raro | Común |
| Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | ||
| Sangrado en el sitio de aplicación | Raro | Raro |
| Investigaciones | ||
| Sangre oculta positiva | Raro | Raro |
| Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento | ||
| Contusión | Común | Común |
| Hemorragia post-procedimiento (incluyendo hematoma post procedimiento, hemorragia de herida, hematoma en el sitio de punción del vaso y hemorragia en el sitio del catéter), secreción de la herida, hemorragia en el sitio de la incisión (incluido el hematoma en el lugar de la incisión), hemorragia operatoria | Raro | Raro |
| Hemorragia traumática | Raro | Raro |
No hubo aparición de prurito generalizado en CV185057 (prevención a largo plazo de TEV)
† El término “hemorragia cerebral” abarca todas las hemorragias intracraneales o intraespinales (es decir,
accidente cerebrovascular o putamen hemorrágico, hemorragias cerebelosas, intraventriculares o subdurales).
El uso de apixabán puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido u órgano, lo que puede dar lugar a anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o extensión de la hemorragia (ver secciones 4.4 y 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este inserto. También puede comunicarlos directamente a través del correo electrónico: sarita.gutierrez@gra.com.pe
Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
4.9 Sobredosis
La sobredosis de apixabán puede resultar en un mayor riesgo de sangrado. En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen de la hemorragia. Se debe considerar el inicio de un tratamiento adecuado, por ejemplo, hemostasia quirúrgica, la transfusión de plasma fresco congelado o la administración de un agente de reversión de los inhibidores del factor Xa.
En estudios clínicos controlados, el apixabán administrado por vía oral en sujetos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg dos veces al día (dos veces al día) durante 7 días o 50 mg una vez al día (od) durante 3 días) no tuvo reacciones adversas clínicamente relevantes.
En sujetos sanos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio de apixabán en un 50% y un 27%, respectivamente, y no tuvo ningún impacto en la Cmáx. La vida media de apixabán disminuyó de 13,4 horas cuando se administró apixabán solo a 5,3 horas y 4,9 horas, respectivamente, cuando se administró carbón activado 2 y 6 horas después del apixabán. Por lo tanto, la administración de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis de apixabán o la ingestión accidental.
Para situaciones en las que es necesaria la reversión de la anticoagulación debido a una hemorragia potencialmente mortal o incontrolada, se dispone de un agente de reversión para los inhibidores del factor Xa (ver sección 4.4). También se puede considerar la administración de concentrados de complejos de protrombina (PCC) o factor VIIa recombinante.
La reversión de los efectos farmacodinámicos del apixabán, demostrada por los cambios en el ensayo de generación de trombina, fue evidente al final de la perfusión y alcanzó los valores basales dentro de las 4 horas posteriores al inicio de una infusión de PCC de 4 factores de 30 minutos en sujetos sanos. Sin embargo, no hay experiencia clínica con el uso de productos de PCC de 4 factores para revertir la hemorragia en individuos que han recibido apixabán. Actualmente no hay experiencia con el uso del factor VIIa recombinante en individuos que reciben apixabán. Se podría considerar la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustarlo en función de la mejoría de la hemorragia.
Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar una consulta de un experto en coagulación en caso de hemorragias importantes.
La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixabán en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (IRT), cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixabán por vía oral. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antitrombóticos, inhibidores directos del factor Xa, código ATC:
B01AF02
Mecanismo de acción
El apixabán es un inhibidor del sitio activo potente, oral, reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para su actividad antitrombótica. El apixabán inhibe el factor Xa libre y unido a coágulos, y la actividad de la protrombinasa. El apixabán no tiene efectos directos sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente
Agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán previene la generación de trombina y el desarrollo de trombos. Los estudios preclínicos de apixabán en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en la prevención de la trombosis arterial y venosa a dosis que preservan la hemostasia.
Efectos farmacodinámicos
Los efectos farmacodinámicos del apixabán son un reflejo del mecanismo de acción (inhibición del FXa). Como resultado de la inhibición del FXa, el apixabán prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación a la dosis terapéutica esperada son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos del apixabán. En el ensayo de generación de trombina, el apixabán redujo el potencial de trombina endógeno, una medida de la generación de trombina en el plasma humano.
El apixabán también demuestra actividad anti-Factor Xa, como lo demuestra la reducción de la actividad de la enzima Factor Xa en múltiples kits comerciales anti-Factor Xa, sin embargo, los resultados difieren entre los kits. Los datos de los estudios clínicos solo están disponibles para el ensayo cromogénico de heparina Rotachrom®. La actividad anti-Factor Xa exhibe una estrecha relación lineal directa con la concentración plasmática de apixabán, alcanzando valores máximos en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de apixabán. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti- Factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixabán.
La Tabla 3 a continuación muestra la exposición prevista en estado estacionario y la actividad anti- Factor Xa. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que toman apixabán para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1,7 veces en los niveles máximos a mínimos. En pacientes que toman apixabán para el tratamiento de la TVP y la EP o para la prevención de la TVP y la EP recurrentes, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 2,2 veces en los niveles máximos a mínimos.
| Apix. Cmáx . (ng/ml) | Apix. Cmin (ng/mL) | Apix. actividad máxima del anti Factor Xa (UI/mL) | Apix. actividad mínima del anti Factor Xa (UI/mL) | |
|---|---|---|---|---|
| Mediana [percentil 5, 95] | ||||
| Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica: FANV | ||||
| 2,5 mg dos veces al día* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1.8 [1.0, 3.3] | 1.2 [0.51, 2.4] |
| 5 mg dos veces al día | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2.6 [1.4, 4.8] | 1.5 [0.61, 3.4] |
| Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes | ||||
| 2,5 mg dos veces al día | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1.0 [0.46, 2.5] | 0.49 [0.17, 1.4] |
| 5 mg dos veces al día | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2.1 [0.91, 5.2] | 1.0 [0.33, 2.9] |
| 10 mg dos veces al día | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4.2 [1.8, 10.8] | 1.9 [0.64, 5.8] |
* Población con dosis ajustada basada en 2 de los 3 criterios de reducción de dosis del estudio ARISTOTLE.
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, un ensayo cuantitativo calibrado contra el factor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición al apixabán puede ayudar a tomar decisiones clínicas informadas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de urgencia.
Eficacia clínica y seguridad
Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) Un total de 23.799 pacientes fueron aleatorizados en el programa clínico (ARISTÓTELES: apixabán frente a warfarina, AVERROES: apixabán frente a AAS), incluidos 11.927 aleatorizados a apixabán. El programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo adicionales, tales como:
- accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio (AIT)
- Edad ≥ 75 años
- hipertensión
- diabetes mellitus
- insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA Clase ≥ II)
Estudio ARISTÓTELES
En el estudio ARISTÓTELES, un total de 18.201 pacientes fueron aleatorizados a tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%], ver sección 4.2) o warfarina (rango de INR objetivo 2,0-3,0), los pacientes fueron expuestos al principio activo del estudio durante una media de 20 meses. La edad media fue de 69,1 años, la puntuación media de CHADS2 fue de 2,1, el 18,9 % de los pacientes tenían ictus o AIT previos.
En el estudio, el apixabán alcanzó una superioridad estadísticamente significativa en el objetivo primario de prevención del accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y de la embolia sistémica (ver Tabla 4) en comparación con la warfarina.
| Apixabán N=9.120 n (%/año) |
Warfarina N=9,081 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Accidente cerebrovascular o embolia sistémica | 212 (1.27) | 265 (1.60) | 0.79 (0.66, 0.95) | 0.0114 |
| Golpe | ||||
| Isquémico o no especificado | 162 (0.97) | 175 (1.05) | 0.92 (0.74, 1.13) | |
| Hemorrágica | 40 (0.24) | 78 (0.47) | 0.51 (0.35, 0.75) | |
| Embolia sistémica | 15 (0.09) | 17 (0.10) | 0.87 (0.44, 1.75) | |
Para los pacientes aleatorizados a warfarina, la mediana del porcentaje de tiempo en el rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 66%.
El apixabán mostró una reducción del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en comparación con la warfarina en los diferentes niveles de TTR central; dentro del cuartil más alto de TTR según el centro, el cociente de riesgos instantáneos para apixabán frente a warfarina fue de 0,73 (IC del 95%, 0,38, 1,40).
Los criterios de valoración secundarios clave de hemorragia grave y muerte por todas las causas se probaron en una estrategia de prueba jerárquica preespecificada para controlar el error general de tipo 1 en el ensayo. También se logró una superioridad estadísticamente significativa en los criterios de valoración secundarios clave tanto de hemorragia grave como de muerte por todas las causas (ver Tabla 5). Con la mejora de la monitorización del INR, disminuyen los beneficios observados del apixabán en comparación con la warfarina en relación con la muerte por todas las causas.
| Apixabán N = 9.088 n (%/año) |
Warfarina N = 9,052 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Resultados de la hemorragia | ||||
| Destacado* | 327 (2.13) | 462 (3.09) | 0.69 (0.60, 0.80) | < 0,0001 |
| Fatal | 10 (0.06) | 37 (0.24) | ||
| Intracraneal | 52 (0.33) | 122 (0.80) | ||
| Mayor + CRNM† | 613 (4.07) | 877 (6.01) | 0.68 (0.61, 0.75) | < 0,0001 |
| Todo | 2356 (18.1) | 3060 (25.8) | 0.71 (0.68, 0.75) | < 0,0001 |
| Otros puntos de conexión | ||||
| Muerte por todas las causas | 603 (3.52) | 669 (3.94) | 0.89 (0.80, 1.00) | 0.0465 |
| Miocárdico infarto | 90 (0.53) | 102 (0.61) | 0.88 (0.66, 1.17) | |
* Hemorragia mayor definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). † No Mayor Clínicamente Relevante.
La tasa global de interrupción debido a reacciones adversas fue del 1,8% para el apixabán y del 2,6% para la warfarina en el estudio ARISTOTE. Los resultados de eficacia para los subgrupos preespecificados, incluida la puntuación CHADS2, la edad, el peso corporal, el sexo, el estado de la función renal, el accidente cerebrovascular previo o AIT y la diabetes, fueron consistentes con los resultados primarios de eficacia para la población general estudiada en el ensayo. La incidencia de hemorragias digestivas mayores por ISTH (incluyendo hemorragia digestiva superior, digestiva inferior y rectal) fue de 0,76 %/año con apixabán y de 0,86 %/año con warfarina. Los resultados de hemorragias mayores para subgrupos preespecificados, incluida la puntuación CHADS2, la edad, el peso corporal, el sexo, el estado de la función renal, el accidente cerebrovascular previo o el AIT y la diabetes, fueron consistentes con los resultados para la población general estudiada en el ensayo. Estudio AVERROES En el estudio AVERROES, un total de 5.598 pacientes considerados no aptos para AVK por los investigadores fueron aleatorizados al tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [6,4%], ver sección 4.2) o AAS. El AAS se administró en una dosis diaria de 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) o 324 mg (6,6 %) a discreción del investigador. Los pacientes fueron expuestos a la sustancia activa del estudio durante una media de 14 meses. La edad media fue de 69,9 años, la puntuación media de CHADS2 fue de 2,0 y el 13,6% de los pacientes tenían ictus o AIT previos. Las razones más frecuentes de inadecuación al tratamiento con AVK en el estudio AVERROES fueron la imposibilidad o la improbabilidad de obtener INR a intervalos solicitados (42,6%), el paciente rechazado al tratamiento con AVK (37,4%), la puntuación CHADS2 = 1 y el médico no recomendó AVK (21,3%), no se pudo confiar en que el paciente cumpliera con las instrucciones del medicamento VKA (15,0%) y dificultad/dificultad esperada para contactar con el paciente en caso de cambio urgente de dosis (11,7%). El tratamiento con AVERROES se suspendió antes de tiempo en base a una recomendación del Comité de Seguimiento de Datos independiente debido a la clara evidencia de reducción del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable. La tasa global de interrupción debido a reacciones adversas fue del 1,5% para el apixabán y del 1,3% para el AAS en el estudio AVERROES. En el estudio, el apixabán alcanzó una superioridad estadísticamente significativa en el objetivo primario de prevención del ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolia sistémica (ver Tabla 6) en comparación con el AAS.| Apixabán N = 2.807 n (%/año) |
AASÁX N = 2.791 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Accidente cerebrovascular o embolia sistémica* | 51 (1.62) | 113 (3.63) | 0.45 (0.32, 0.62) | < 0,0001 |
| Golpe | ||||
| Isquémico o no especificado | 43 (1.37) | 97 (3.11) | 0.44 (0.31, 0.63) | |
| Hemorrágica | 6 (0.19) | 9 (0.28) | 0.67 (0.24, 1.88) | |
| Embolia sistémica | 2 (0.06) | 13 (0.41) | 0.15 (0.03, 0.68) | |
| Accidente cerebrovascular, embolia sistémica, IM o muerte vascular* † | 132 (4.21) | 197 (6.35) | 0.66 (0.53, 0.83) | 0.003 |
| Infarto de miocardio | 24 (0.76) | 28 (0.89) | 0.86 (0.50, 1.48) | |
| Muerte vascular | 84 (2.65) | 96 (3.03) | 0.87 (0.65, 1.17) | |
| Muerte por todas las causas† | 111 (3.51) | 140 (4.42) | 0.79 (0.62, 1.02) | 0.068 |
* Evaluado mediante una estrategia de pruebas secuenciales diseñada para controlar el error general de tipo I en el ensayo
† Punto de conexión secundario.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragias graves entre
apixabán y AAS (ver Tabla 7).
| Evento | Apixabán N = 2.798 n(%/año) |
AASÁX N = 2.780 n (%/año) |
Cociente de riesgos instantáneos (IC95%) | Valor p |
|---|---|---|---|---|
| Destacado* | 45 (1.41) | 29 (0.92) | 1.54 (0.96, 2.45) | 0.0716 |
| Fatal, n | 5 (0.16) | 5 (0.16) | ||
| Intracraneal, n | 11 (0.34) | 11 (0.35) | ||
| Mayor + CRNM† | 140 (4.46) | 101 (3.24) | 1.38 (1.07, 1.78) | 0.0144 |
| Todo | 325 (10.85) | 250 (8.32) | 1.30 (1.10, 1.53) | 0.0017 |
*Hemorragia mayor definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).
† No Mayor Clínicamente Relevante
Pacientes con FAV con SCA y/o sometidos a ICP
AUGUSTUS, un ensayo abierto, aleatorizado, controlado, de diseño factorial 2 por 2, inscrito 4614 pacientes con FANV que tenían SCA (43%) y/o se sometieron a ICP (56%). Todos los pacientes recibieron tratamiento de base con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito según el estándar de atención local.
Los pacientes fueron aleatorizados hasta 14 días después del SCA y/o ICP a apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si se cumplían dos o más de los criterios de reducción de la dosis; el 4,2% recibió dosis más baja) o AVK y a AAS (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media fue de 69,9 años, el 94% de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación CHA 2DS2-VASc > 2 y el 47% tenían una puntuación HAS-BLED > 3. Para los pacientes aleatorizados a AVK, la proporción de tiempo en el rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56%, con un 32% de tiempo por debajo de la
TTR y un 12% por encima de la TTR.
El objetivo primario de AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, con un objetivo primario de hemorragia mayor de ISTH o CRNM. En la comparación entre apixabán y AVK, el criterio principal de valoración de seguridad de la hemorragia mayor por ISTH o CRNM en el mes 6 se produjo en 241 (10,5%) y 332 (14,7%) pacientes en el grupo de apixabán y en el grupo de AVK, respectivamente (HR=0,69, IC del 95%: 0,58, 0,82; p<0,0001 de 2 lados para la no inferioridad y p<0,0001 para la superioridad). En el caso de la AVK, los análisis adicionales que utilizaron subgrupos por TTR mostraron que la tasa más
alta de hemorragia se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La tasa de hemorragia fue similar entre el apixabán y el cuartil más alto de TTR.
En la comparación ASA versus placebo, el criterio principal de valoración de seguridad de la hemorragia mayor de ISTH o CRNM en el mes 6 se produjo en 367 (16,1%) y 204 (9,0%) pacientes en el grupo de AAS y en el grupo de placebo, respectivamente (HR = 1,88, IC del 95%: 1,58, 2,23; p<0,0001 bilateral).
Específicamente, en los pacientes tratados con apixabán, se produjo hemorragia mayor o CRNM en 157 (13,7%) y 84 (7,4%) pacientes en el grupo de AAS y en el grupo de placebo, respectivamente. En los pacientes tratados con AVK, se produjo hemorragia mayor o CRNM en 208 (18,5%) y 122 (10,8%) pacientes en el grupo de AAS y en el grupo de placebo, respectivamente.
Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio, con criterios de valoración compuestos .
En la comparación entre apixabán y AVK, el criterio de valoración compuesto de muerte o rehospitalización se produjo en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en el grupo de apixabán y en el grupo de AVK, respectivamente. El objetivo compuesto de muerte o evento isquémico (ictus, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) se produjo en 170 (7,4%) y 182 (7,9%) pacientes en el grupo de apixabán y en el grupo de AVK, respectivamente.
En la comparación ASA versus placebo, el criterio de valoración compuesto de muerte o rehospitalización se produjo en 604 (26,2%) y 569 (24,7%) pacientes en el ASA y en el grupo placebo, respectivamente. El objetivo compuesto de muerte o evento isquémico (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) ocurrió en 163 (7,1%) y 189 (8,2%) pacientes en el grupo de AAS y en el grupo de placebo, respectivamente.
Pacientes sometidos a cardioversión
EMANATE, un estudio multicéntrico abierto, reclutó a 1500 pacientes que no habían recibido anticoagulantes orales o que habían recibido tratamiento previo durante menos de 48 horas, y que programaron una cardioversión para la FANV. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a apixabán o a heparina y/o AVK para la prevención de eventos cardiovasculares. La
cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó después de al menos 5 dosis de 5 mg de apixabán dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [ver sección 4.2]) o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o una dosis de carga de 5 mg en pacientes seleccionados [ver sección 4.2]) si se requirió cardioversión previa. En el grupo de apixabán, 342 pacientes recibieron una dosis de carga (331 pacientes recibieron la dosis de 10 mg y 11 pacientes
recibieron la dosis de 5 mg).
No hubo accidentes cerebrovasculares (0%) en el grupo de apixabán (n = 753) y 6 (0,80%) accidentes cerebrovasculares en el grupo de heparina y/o AVK (n = 747; CR 0,00; IC del 95%: 0,00 a 0,64). La muerte por todas las causas ocurrió en 2 pacientes (0,27%) en el grupo de apixabán y 1 paciente (0,13%) en el grupo de heparina y/o AVK. No se informaron eventos de embolia sistémica.
Los eventos hemorrágicos mayores y hemorragia por CRNM ocurrieron en 3 (0,41%) y 11 (1,50%), respectivamente, en el grupo de apixabán, en comparación con 6 (0,83%) y 13 (1,80%) pacientes en el grupo de heparina y/o AVK.
Este estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y heparina y/o AVK en el contexto de la cardioversión.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes El programa clínico (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparina/warfarina, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán para el tratamiento de TVP y/o EP (AMPLIFY), y el tratamiento extendido para la prevención de TVP y/o EP recurrente después de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante para TVP y/o EP (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, multinacionales en pacientes con TVP proximal
sintomática o TEP sintomática. Todos los criterios de valoración clave de seguridad y eficacia fueron adjudicados por un comité ciego independiente.
Estudio AMPLIFY
En el estudio AMPLIFY, un total de 5.395 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con apixabán 10 mg dos veces al día por vía oral durante 7 días, seguido de apixabán 5 mg dos veces al día por vía oral durante 6 meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea durante al menos 5 días (hasta el INR≥ 2) y warfarina (rango objetivo de INR 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses.
La edad media fue de 56,9 años y el 89,8% de los pacientes aleatorizados presentaron TEV no provocados. Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio de tiempo en rango terapéutico (INR 2,0-3,0) fue 60.9. El apixabán mostró una reducción de la TEV sintomática recurrente o de la muerte relacionada con el TEV en los diferentes niveles de TTR central; dentro del cuartil más alto de TTR según el centro, el riesgo relativo de apixabán frente a enoxaparina/warfarina fue de 0,79 (IC del 95%, 0,39, 1,61).
En el estudio, se demostró que el apixabán no es inferior a la enoxaparina/warfarina en el criterio de valoración primario combinado de TEV sintomática recurrente adjudicada (TVP no mortal o EP no mortal) o muerte relacionada con TEV (ver Tabla 8).
| Apixabán N=2.609 n (%) |
Enoxaparina/ Warfarina N=2.635 n(%) |
Riesgo relativo (IC del 95%) | |
|---|---|---|---|
| TEV o muerte relacionada con TEV | 59 (2.3) | 71 (2.7) | 0.84 (0.60, 1.18)* |
| TVP | 20 (0.7) | 33 (1.2) | |
| PEI | 27 (1.0) | 23 (0.9) | |
| Muerterelacionada conTEV | 12 (0.4) | 15 (0.6) | |
| TEV o muerte por todas las causas | 84 (3.2) | 104 (4.0) | 0.82 (0.61, 1.08) |
| Muerte relacionada con TEV o CV | 61 (2.3) | 77 (2.9) | 0.80 (0.57, 1.11) |
| TEV, muerte relacionada con TEV o hemorragia grave | 73 (2.8) | 118 (4.5) | 0.62 (0.47, 0.83) |
*No inferior en comparación con la enoxaparina/warfarina (valor p < 0,0001).
La eficacia del apixabán en el tratamiento inicial de TEV fue consistente entre los pacientes que fueron tratados por EP [Riesgo relativo 0,9; IC del 95% (0,5, 1,6)] o TVP [Riesgo relativo 0,8; IC del 95% (0,5, 1,3)]. La eficacia en todos los subgrupos, incluyendo la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), la función renal, la extensión de la EP índice, la localización del trombo de TVP y el uso previo de heparina parenteral fue generalmente consistente
El criterio principal de valoración de seguridad fue la hemorragia grave. En el estudio, el apixabán fue estadísticamente superior a la enoxaparina/warfarina en el criterio principal de valoración de la seguridad [riesgo relativo 0,31, intervalo de confianza del 95% (0,17, 0,55), valor p < 0,0001] (consultar el Cuadro 9).
| Apixabán N=2.676 n (%) |
Enoxaparina/ Warfarina N=2.689 n(%) |
Riesgo relativo (IC del 95%) | |
|---|---|---|---|
| Destacado | 15 (0.6) | 49 (1.8) | 0.31 (0.17, 0.55) |
| Mayor + CRNM | 115 (4.3) | 261 (9.7) | 0.44 (0.36, 0.55) |
| Menor | 313 (11.7) | 505 (18.8) | 0.62 (0.54, 0.70) |
| Todo | 402 (15.0) | 676 (25.1) | 0.59 (0.53, 0.66) |
La hemorragia mayor adjudicada y la hemorragia por CRNM en cualquier sitio anatómico fueron generalmente más bajas en el grupo de apixabán en comparación con el grupo de enoxaparina/warfarina. Se produjo hemorragia digestiva mayor por ISTH en 6 (0,2%) pacientes tratados con apixabán y en 17 (0,6%) pacientes tratados con enoxaparina/warfarina.
Estudio AMPLIFY-EXT
En el estudio AMPLIFY-EXT, un total de 2.482 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, 5 mg de apixabán dos veces al día por vía oral o placebo durante 12 meses después de completar de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante inicial. De estos, 836 pacientes (33,7%) participaron en el estudio AMPLIFY antes de su inscripción en el estudio AMPLIFY EXT. La edad media fue de 56,7 años y el 91,7% de los pacientes aleatorizados presentaron TEV no provocados.
En el estudio, ambas dosis de apixabán fueron estadísticamente superiores al placebo en el criterio principal de valoración de TEV sintomática y recurrente (TVP no mortal o EP no mortal) o muerte por todas las causas (ver Tabla 10).
| Apixabán 2,5 mg (N=840) | Apixabán 5,0 mg (N=813) | Placebo (N=829) | Riesgo relativo (IC del 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Apix 2,5 mg frente a placebo | Apix 5.0 mg vs. Placebo | |
| TEV recurrente o muerte por todas las causas | 19 (2.3) | 14 (1.7) | 77 (9.3) | 0.24 (0.15, 0.40) ¥ | 0.19 (0.11, 0.33) ¥ |
| TVP* | 6 (0.7) | 7 (0.9) | 53 (6.4) | ||
| PEI* | 7 (0.8) | 4 (0.5) | 13 (1.6) | ||
| Muerte por todas las causas | 6 (0.7) | 3 (0.4) | 11 (1.3) | ||
| TEV o TEV recurrente Muerte relacionada | 14 (1.7) | 14 (1.7) | 73 (8.8) | 0.19 (0.11, 0.33) | 0.20 (0.11, 0.34) |
| Recurrente VTE o CV- | 14 (1.7) | 14 (1.7) | 76 (9.2) | 0.18 (0.10, 0.32) | 0.19 (0.11, 0.33) |
| TVP no mortal † | 6 (0.7) | 8 (1.0) | 53 (6.4) | 0.11 (0.05, 0.26) | 0.15 (0.07, 0.32) |
| EP no mortal † | 8 (1.0) | 4 (0.5) | 15 (1.8) | 0.51 (0.22, 1.21) | 0.27 (0.09, 0.80) |
| Muerte relacionada con TEV | 2 (0.2) | 3 (0.4) | 7 (0.8) | 0.28 (0.06, 1.37) | 0.45 (0.12, 1.71) |
¥ valor p < 0,0001
* En el caso de los pacientes con más de un evento que contribuyó al criterio de valoración compuesto, solo se informó el primer evento (p. ej., si un sujeto experimentó tanto una TVP como una EP, solo se informó la TVP)
† Los sujetos individuales pueden experimentar más de un evento y estar representados en ambas clasificaciones
La eficacia del apixabán para la prevención de la recurrencia de un TEV se mantuvo en todos los subgrupos, como la edad, el sexo, el IMC y la función renal.
El criterio principal de valoración de seguridad fue la hemorragia mayor durante el período de tratamiento. En el estudio, la incidencia de hemorragia mayor para ambas dosis de apixabán no fue estadísticamente diferente de la del placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragia mayor + CRNM, leve y total entre los grupos de tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo (consultar el Cuadro 11).
| Apixabán 2,5 mg (N=840) | Apixabán 5.0 mg (N=811) | Placebo (N=826) | Riesgo relativo (IC del 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Apix 2,5 mg vs. placebo | Apix 5.0 mg vs. placebo | |
| Destacado | 2 (0.2) | 1 (0.1) | 4 (0.5) | 0.49 (0.09, 2.64) | 0.25 (0.03, 2.24) |
| Mayor + CRNM | 27 (3.2) | 35 (4.3) | 22 (2.7) | 1.20 (0.69, 2.10) | 1.62 (0.96, 2.73) |
| Menor | 75 (8.9) | 98 (12.1) | 58 (7.0) | 1.26 (0.91, 1.75) | 1.70 (1.25, 2.31) |
| Todo | 94 (11.2) | 121 (14.9) | 74 (9.0) | 1.24 (0.93, 1.65) | 1.65 (1.26, 2.16) |
Se produjo hemorragia digestiva mayor adjudicada por ISTH en 1 (0,1%) paciente tratado con apixabán a la dosis de 5 mg dos veces al día, en ningún paciente con la dosis de 2,5 mg dos veces al día y en 1 (0,1%) paciente tratado con placebo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Salviare en uno o más subgrupos de la población pediátrica en embolia y trombosis venosa y arterial (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de apixabán es de aproximadamente el 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixabán se absorbe rápidamente con concentraciones máximas (Cmax) que aparecen de 3 a 4 horas después de la ingesta de las tabletas. La ingesta con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de apixabán a la dosis de 10 mg. El apixabán se puede tomar con o sin alimentos.
El apixabán demuestra una farmacocinética lineal con aumentos proporcionales a la dosis en la exposición para dosis orales de hasta 10 mg. A dosis ≥ 25 mg, apixabán muestra disolución, absorción limitada con disminución de la biodisponibilidad. Los parámetros de exposición a apixabán exhiben una variabilidad de baja a moderada reflejada por una variabilidad dentro y entre sujetos de ~20% CV y ~30% CV, respectivamente.
Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 tabletas trituradas de 5 mg suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición tras la administración oral de 2 tabletas enteras de 5 mg.
Después de la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 tabletas triturados de 5 mg con 30 g de puré de manzana, la Cmax y el AUC fueron un 21% y un 16% más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 tabletas enteras de 5 mg. La reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.
Tras la administración de una tableta triturada de 5 mg de apixabán suspendido en 60 ml de G5W y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en los que participaron sujetos sanos que recibieron una dosis única oral de 5 mg de tabletas de apixabán.
Dado el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de apixabán, los resultados de biodisponibilidad de los estudios realizados son aplicables a dosis más bajas de apixabán.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.
Biotransformación y eliminación
El apixabán tiene múltiples vías de eliminación. De la dosis administrada de apixabán en humanos, aproximadamente el 25% se recuperó como metabolitos, y la mayoría se recuperó en las heces. La excreción renal de apixabán representa aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Se observaron contribuciones adicionales de la excreción biliar y intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos, respectivamente.
El apixabán tiene un aclaramiento total de aproximadamente 3,3 L/h y una vida media de aproximadamente 12 horas.
La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinil son los principales sitios de biotransformación. El apixabán se metaboliza principalmente a través del CYP3A4/5 con contribuciones menores del CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. El apixabán inalterado es el principal componente relacionado con el principio activo en el plasma humano sin presencia de metabolitos circulantes activos. El apixabán es un sustrato de proteínas de transporte, P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes más jóvenes, con valores medios de AUC aproximadamente un 32% más altos y sin diferencias en la Cmax.
Insuficiencia renal
No hubo impacto de la insuficiencia renal en la concentración máxima de apixabán. Hubo un aumento en la exposición a apixabán correlacionado con la disminución de la función renal, según se evaluó a través del aclaramiento de creatinina medido. En los individuos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixabán (AUC) aumentaron un 16, 29 y 44% respectivamente, en comparación con los individuos con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo un efecto evidente sobre la relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-Factor Xa.
En sujetos con enfermedad renal terminal (IRT), el AUC de apixabán se incrementó en un 36% cuando se administró una dosis única de apixabán 5 mg inmediatamente después de la hemodiálisis, en comparación con la observada en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de apixabán 5 mg, disminuyó el AUC de apixabán en un 14% en estos sujetos con IRCT, lo que corresponde a un aclaramiento de diálisis de apixabán de 18 ml/min. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.
Insuficiencia hepática
En un estudio en el que se compararon 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, Child-Pugh obtuvo una puntuación de 5 (n = 6) y una puntuación de 6 (n = 2), y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, puntuación B de Child-Pugh 7 (n = 6) y puntuación 8 (n = 2), a 16 sujetos controles sanos, la farmacocinética y la farmacodinámica de la dosis única de apixabán 5 mg no se alteraron en sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-Factor Xa y el INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada y los sujetos sanos.
Género
La exposición al apixabán fue aproximadamente un 18% mayor en las mujeres que en los hombres.
Origen étnico y raza
Los resultados de los estudios de fase I no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética del apixabán entre los sujetos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional en pacientes que recibieron apixabán fueron en general consistentes con los resultados de la fase I.
Peso corporal
En comparación con la exposición al apixabán en sujetos con un peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal > 120 kg se asoció con aproximadamente un 30% menos de exposición y el peso corporal < 50 kg se asoció con aproximadamente un 30% más de exposición.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y varios criterios de valoración de la EP (actividad anti-Factor Xa, INR, PT, TTPa) tras la administración de una amplia gama de dosis (0,5 – 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-Factor Xa se describió mejor mediante un modelo lineal. La relación PK/PD observada en los pacientes fue consistente con la establecida en sujetos sanos.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos sobre la base de estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embriofetal y toxicidad juvenil.
Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas fueron los relacionados con la acción farmacodinámica del apixabán sobre los parámetros de coagulación sanguínea. En los estudios de toxicidad se encontró poco o ningún aumento de la tendencia al sangrado.
Sin embargo, dado que esto puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolar a los humanos.
En la leche de rata, se encontró una alta proporción de leche a plasma materno (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo de la tableta:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Laurisulfato de sodio
Estearato de magnesio
Copovidona
Capa de película:
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Triacetina
Óxido de hierro rojo
Óxido de hierro amarillo
Óxido de hierro negro
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Vigencia
2 años
6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento
No se requieren condiciones especiales de conservación para este medicamento. Almacenar en una lugar seco, protegido de la luz y el calor a una Temperatura no mayor a 30°C
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Presentación comercial: Caja con blíster por 60 tabletas.
Es posible que no todas las presentaciones se comercialicen en todos los países.
6.4 Precauciones especiales para la eliminación
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Producto fabricado por TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE, SL
Perú: Importado por: A. MENARINI LATIN AMERICA, S.L.U. – SUCURSAL DEL PERU. Av. El
Derby N° 254 Int.304 Urb.El Derby De Monterrico- Santiago de Surco, Lima-Perú
Referencia
Alemania. Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos.
https://portal.dimdi.de/amguifree/am/docoutput/additionaldocs.xhtml?mpdidentifier=2204155
Última actualización: Febrero 2026
